Toprol Xl 25mg, 50mg, 100mg Metoprolol Anvendelse, bivirkninger og dosering. Pris i onlineapotek. Generisk medicin uden recept.

Hvad er Toprol XL 100mg, og hvordan bruges det?

Toprol XL er en receptpligtig medicin, der bruges til at behandle symptomerne på brystsmerter (angina), forhøjet blodtryk (hypertension) og nedsat nyrefunktion. Toprol XL kan bruges alene eller sammen med anden medicin.

Toprol XL tilhører en klasse af lægemidler kaldet Thiazide Combos.

Det vides ikke, om Toprol XL 100mg er sikkert og effektivt til børn under 18 år.

Hvad er de mulige bivirkninger af Toprol XL 100mg?

Toprol XL kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• meget langsomme hjerteslag,
• svimmelhed,
• stakåndet,
• hævelse,
• hurtig vægtøgning, og
• kold følelse i dine hænder og fødder

Få lægehjælp med det samme, hvis du har nogle af symptomerne nævnt ovenfor.

De mest almindelige bivirkninger af Toprol XL omfatter:

• svimmelhed,
• træt følelse,
• depression,
• forvirring,
• hukommelsesproblemer,
• mareridt,
• søvnbesvær,
• diarré, og
• mild kløe eller udslæt

Fortæl det til lægen, hvis du har en bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Toprol XL. Spørg din læge eller apotek for mere information.

Ring til din læge for lægehjælp om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

BESKRIVELSE

TOPROL-XL, metoprololsuccinat, er et beta1-selektivt (kardioselektivt) adrenoceptorblokerende middel, til oral administration, tilgængeligt som tabletter med forlænget frigivelse. TOPROL-XL er blevet formuleret til at give en kontrolleret og forudsigelig frigivelse af metoprolol til administration én gang dagligt. Tabletterne omfatter et system med flere enheder, der indeholder metoprololsuccinat i et væld af pellets med kontrolleret frigivelse. Hver pellet fungerer som en separat lægemiddelleveringsenhed og er designet til at levere metoprolol kontinuerligt over doseringsintervallet. Tabletterne indeholder 23,75, 47,5, 95 og 190 mg metoprololsuccinat svarende til henholdsvis 25, 50, 100 og 200 mg metoprololtartrat, USP. Dets kemiske navn er (±)1-(isopropylamino)-3-[p-(2-methoxyethyl)phenoxy]-2-propanolsuccinat (2:1) (salt). Dens strukturformel er:

Metoprololsuccinat er et hvidt krystallinsk pulver med en molekylvægt på 652,8. Det er frit opløseligt i vand; opløselig i methanol; tungtopløselig i ethanol; svagt opløselig i dichlormethan og 2-propanol; praktisk talt uopløseligt i ethylacetat, acetone, diethylether og heptan. Inaktive ingredienser: siliciumdioxid, celluloseforbindelser, natriumstearylfumarat, polyethylenglycol, titaniumdioxid, paraffin.

INDIKATIONER

Forhøjet blodtryk

TOPROL-XL er indiceret til behandling af hypertension for at sænke blodtrykket. Sænkning af blodtrykket sænker risikoen for fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser, primært slagtilfælde og myokardieinfarkter. Disse fordele er blevet set i kontrollerede forsøg med antihypertensiva fra en lang række farmakologiske klasser, herunder metoprolol.

Kontrol af forhøjet blodtryk bør være en del af omfattende kardiovaskulær risikostyring, herunder, hvor det er relevant, lipidkontrol, diabetesbehandling, antitrombotisk behandling, rygestop, motion og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end 1 lægemiddel for at nå blodtryksmålene. For specifik rådgivning om mål og ledelse, se offentliggjorte retningslinjer, såsom dem fra National High Blood Pressure Education Program's Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Talrige antihypertensiva, fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer, er i randomiserede kontrollerede forsøg blevet vist at reducere kardiovaskulær morbiditet og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er blodtryksreduktion og ikke en anden farmakologisk egenskab ved stofferne, der i høj grad er ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære udfaldsfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og kardiovaskulær dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget kardiovaskulær risiko, og den absolutte risikostigning pr. mmHg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af svær hypertension kan give væsentlige fordele. Relativ risikoreduktion fra blodtryksreduktion er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der er i højere risiko uafhængigt af deres hypertension (f.eks. patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter kan forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensiva har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter, og mange antihypertensiva har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. på angina, hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan styre valg af terapi.

TOPROL-XL kan administreres sammen med andre antihypertensiva.

Hjertekrampe

TOPROL-XL er indiceret til langtidsbehandling af angina pectoris, for at reducere angina-anfald og for at forbedre træningstolerance.

Hjertefejl

TOPROL-XL er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulær dødelighed og hjerteinsufficiens hos patienter med hjertesvigt.

DOSERING OG ADMINISTRATION

Forhøjet blodtryk

Voksne

Den sædvanlige startdosis er 25 til 100 mg dagligt i en enkelt dosis. Juster dosis med ugentlige (eller længere) intervaller, indtil optimal blodtryksreduktion er opnået. Generelt vil den maksimale effekt af et givet dosisniveau være synlig efter 1 uges behandling. Doser over 400 mg pr. dag er ikke blevet undersøgt.

Pædiatriske hypertensive patienter ≥ 6 år

Den anbefalede startdosis af TOPROL-XL er 1 mg/kg én gang dagligt, men den maksimale startdosis bør ikke overstige 50 mg én gang dagligt. Juster dosis efter blodtryksrespons. Doser over 2 mg/kg (eller over 200 mg) én gang dagligt er ikke blevet undersøgt hos pædiatriske patienter [se Brug i specifikke populationer og KLINISK FARMAKOLOGI ].

TOPROL-XL er ikke blevet undersøgt hos pædiatriske patienter Brug i specifikke populationer ].

Hjertekrampe

Tilpas doseringen af TOPROL-XL. Den sædvanlige startdosis er 100 mg dagligt givet i en enkelt dosis. Forøg gradvist dosis med ugentlige intervaller, indtil optimal klinisk respons er opnået, eller der er en udtalt nedsættelse af hjertefrekvensen. Doser over 400 mg pr. dag er ikke blevet undersøgt. Hvis behandlingen skal seponeres, reduceres dosis gradvist over en periode på 1-2 uger [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Hjertefejl

Dosis skal individualiseres og nøje overvåges under optitreringen. Inden påbegyndelse af TOPROL-XL, stabiliseres dosis af anden behandling med hjertesvigt. Den anbefalede startdosis af TOPROL-XL er 25 mg én gang dagligt i to uger hos patienter med NYHA klasse II hjerteinsufficiens og 12,5 mg én gang dagligt hos patienter med mere alvorlig hjerteinsufficiens. Fordoble dosis hver anden uge til det højeste dosisniveau, som patienten tolererer, eller op til 200 mg TOPROL-XL. Indledende vanskeligheder med titrering bør ikke udelukke senere forsøg på at introducere TOPROL-XL. Hvis patienter oplever symptomatisk bradykardi, reduceres dosis af TOPROL-XL. Hvis der opstår forbigående forværring af hjerteinsufficiens, skal du overveje at behandle med øgede doser af diuretika, sænke dosis af TOPROL-XL eller midlertidigt seponere den. Dosis af TOPROL-XL bør ikke øges, før symptomer på forværret hjerteinsufficiens er stabiliseret.

Administration

TOPROL-XL tabletter har delekærv og kan deles; dog må du ikke knuse eller tygge hele eller halve tabletten.

HVORDAN LEVERET

Doseringsformer og styrker

25 mg tabletter : Hvid, oval, bikonveks, filmovertrukket tablet med delekærv indgraveret med "A/β".

50 mg tabletter : Hvid, rund, bikonveks, filmovertrukket tablet med delekærv indgraveret med "A/mo".

100 mg tabletter : Hvid, rund, bikonveks, filmovertrukket tablet med delekærv indgraveret med "A/ms".

200 mg tabletter : Hvid, oval, bikonveks, filmovertrukket tablet med delekærv indgraveret med "A/my".

Opbevaring og håndtering

Tabletter, der indeholder metoprololsuccinat svarende til den angivne vægt af metoprololtartrat, USP, er hvide, bikonvekse, filmovertrukne og med delekærv.

Opbevares ved 25°C (77°F). Udflugter tilladt til 15-30°C (59-86°F). (Se USP kontrolleret rumtemperatur.)

Fremstillet til: Aralez Pharmaceuticals US Inc. 300 Interpace Parkway, Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054. Revideret: Apr 2022.

BIVIRKNINGER

Følgende bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Forværring af angina eller myokardieinfarkt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
• Forværring af hjertesvigt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
• Forværring af AV-blok [se KONTRAINDIKATIONER ].

Erfaring med kliniske forsøg

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel ikke direkte sammenlignes med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de frekvenser, der observeres i praksis. Bivirkningsoplysningerne fra kliniske forsøg giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug, og for at tilnærme rater.

Hypertension og angina

De fleste bivirkninger har været milde og forbigående. De mest almindelige (>2%) bivirkninger er træthed, svimmelhed, depression, diarré, åndenød, bradykardi og udslæt.

Hjertefejl

I MERIT-HF-studiet, der sammenlignede TOPROL-XL i daglige doser op til 200 mg (gennemsnitlig dosis 159 mg én gang dagligt; n=1990) med placebo (n=2001), seponerede 10,3 % af TOPROL-XL-patienterne på grund af bivirkninger vs. 12,2 % af placebopatienter.

Tabellen nedenfor viser bivirkninger i MERIT-HF-studiet, der opstod med en incidens på ≥ 1 % i TOPROLXL-gruppen og mere end 0,5 % mere end placebo, uanset vurderingen af kausalitet.

Bivirkninger, der forekommer i MERIT-HF-undersøgelsen med en incidens på ≥1 % i TOPROL-XL-gruppen og større end placebo med mere end 0,5 %

Postoperative bivirkninger

I et randomiseret, dobbeltblindt, placebo-kontrolleret forsøg med 8351 patienter med eller i risiko for aterosklerotisk sygdom, der gennemgår ikke-vaskulær kirurgi, og som ikke fik betablokkerbehandling, blev TOPROLXL 100 mg startet 2 til 4 timer før operationen. fortsatte i 30 dage med 200 mg pr. dag. TOPROL-XL-brug var forbundet med en højere forekomst af bradykardi (6,6 % vs. 2,4 %; HR, 2,74; 95 % CI 2,19, 3,43), hypotension (15 % vs. 9,7 %; HR 1,55; 95 % CI 1,74, ), slagtilfælde (1,0 % vs. 0,5 %; HR 2,17; 95 % CI 1,26, 3,74) og død (3,1 % vs. 2,3 %; HR 1,33; 95 % CI 1,03, 1,74) sammenlignet med placebo.

Post-marketing oplevelse

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under brug af TOPROL-XL eller metoprolol med øjeblikkelig frigivelse efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng til lægemiddeleksponering.

Kardiovaskulær: Kolde ekstremiteter, arteriel insufficiens (normalt af Raynaud-typen), hjertebanken, perifert ødem, synkope, brystsmerter og hypotension.

Åndedræt: Hvæsen (bronkospasme), dyspnø.

Centralnervesystemet: Forvirring, korttidshukommelsestab, hovedpine, somnolens, mareridt, søvnløshed, angst/nervøsitet, hallucinationer, paræstesi.

Gastrointestinale: Kvalme, mundtørhed, forstoppelse, flatulens, halsbrand, hepatitis, opkastning.

Overfølsomme reaktioner: Kløe.

Diverse: Muskuloskeletale smerter, artralgi, sløret syn, nedsat libido, mandlig impotens, tinnitus, reversibel alopeci, agranulocytose, tørre øjne, forværring af psoriasis, Peyronies sygdom, svedtendens, lysfølsomhed, smagsforstyrrelser.

Potentielle bivirkninger: Derudover er der bivirkninger, som ikke er anført ovenfor, som er blevet rapporteret med andre beta-adrenerge blokerende midler og bør betragtes som potentielle bivirkninger ved TOPROL-XL.

Centralnervesystemet: Reversibel mental depression udvikler sig til katatoni; et akut reversibelt syndrom karakteriseret ved desorientering for tid og sted, korttidshukommelsestab, følelsesmæssig labilitet, uklar sensorium og nedsat ydeevne på neuropsykometri.

Hæmatologisk: Agranulocytose, ikke-trombocytopenisk purpura, trombocytopenisk purpura.

Overfølsomme reaktioner: Laryngospasme, åndedrætsbesvær.

DRUGSINTERAKTIONER

Katekolaminnedbrydende stoffer

Katekolaminnedbrydende lægemidler (f.eks. reserpin, monoaminoxidase (MAO)-hæmmere) kan have en additiv virkning, når de gives sammen med beta-blokkere. Observer patienter behandlet med TOPROL-XL plus en katekolamindepletor for tegn på hypotension eller markant bradykardi, som kan fremkalde vertigo, synkope eller postural hypotension.

CYP2D6-hæmmere

Lægemidler, der er stærke hæmmere af CYP2D6, såsom quinidin, fluoxetin, paroxetin og propafenon, viste sig at fordoble metoprololkoncentrationerne. Selvom der ikke er nogen information om moderate eller svage hæmmere, vil disse sandsynligvis også øge metoprololkoncentrationen. Forøgelser i plasmakoncentration nedsætter kardioselektiviteten af metoprolol [se KLINISK FARMAKOLOGI ]. Overvåg patienter nøje, når kombinationen ikke kan undgås.

Digitalis-, Clonidin- og Calciumkanalblokkere

Digitalis-glykosider, clonidin, diltiazem og verapamil forsinker atrioventrikulær ledning og nedsætter hjertefrekvensen. Samtidig brug med betablokkere kan øge risikoen for bradykardi.

Hvis clonidin og en betablokker, såsom metoprolol administreres samtidigt, skal du seponere betablokkeren flere dage før den gradvise seponering af clonidin, fordi betablokkere kan forværre den rebound-hypertension, der kan følge efter seponeringen af clonidin. Hvis du erstatter clonidin med betablokkerbehandling, skal du udskyde introduktionen af betablokkere i flere dage efter, at clonidinindgivelsen er stoppet.

ADVARSLER

Inkluderet som en del af "FORHOLDSREGLER" Afsnit

FORHOLDSREGLER

Pludselig ophør af terapi

Efter pludseligt ophør af behandling med visse betablokkere er der opstået eksacerbationer af angina pectoris og i nogle tilfælde myokardieinfarkt. Ved seponering af kronisk administreret TOPROL-XL, især hos patienter med iskæmisk hjertesygdom, skal du gradvist reducere dosis over en periode på 1 til 2 uger og overvåge patienten. Hvis angina forværres markant, eller der udvikles akut koronar iskæmi, genindsættes TOPROL-XL omgående og træffes passende foranstaltninger til håndtering af ustabil angina. Advar patienter om ikke at afbryde behandlingen uden deres læges råd. Fordi koronararteriesygdom er almindelig og muligvis ikke erkendt, skal du undgå brat seponering af TOPROL-XL hos patienter, der kun behandles for hypertension.

Hjertefejl

Forværring af hjertesvigt kan forekomme under optitrering af TOPROL-XL. Hvis sådanne symptomer opstår, skal du øge diuretika og genoprette den kliniske stabilitet, før du øger dosis af TOPROL-XL [se DOSERING OG ADMINISTRATION ]. Det kan være nødvendigt at sænke dosis af TOPROL-XL eller midlertidigt seponere den. Sådanne episoder udelukker ikke efterfølgende vellykket titrering af TOPROL-XL.

Bronkospastisk sygdom

Patienter med bronkospastiske sygdomme bør generelt ikke få betablokkere. På grund af dets relative beta1-kardioselektivitet kan TOPROL-XL dog anvendes til patienter med bronkospastisk sygdom, som ikke reagerer på eller ikke kan tolerere anden antihypertensiv behandling. Da beta1-selektivitet ikke er absolut, skal du bruge den lavest mulige dosis af TOPROL-XL. Bronkodilatatorer, inklusive beta2-agonister, bør være let tilgængelige eller administreres samtidigt [se DOSERING OG ADMINISTRATION ].

Bradykardi

Bradykardi, inklusive sinuspause, hjerteblokade og hjertestop, er forekommet ved brug af TOPROL-XL. Patienter med førstegrads atrioventrikulær blokering, sinusknudedysfunktion, ledningsforstyrrelser (inklusive Wolff-Parkinson-White) eller på samtidig medicin, der forårsager bradykardi [se DRUGSINTERAKTIONER ], kan have øget risiko. Overvåg hjertefrekvens hos patienter, der får TOPROL-XL. Hvis der udvikles svær bradykardi, skal du reducere eller stoppe TOPROL-XL.

Fæokromocytom

Hvis TOPROL-XL anvendes i forbindelse med fæokromocytom, bør det gives i kombination med en alfablokker, og først efter at alfablokkeren er påbegyndt. Administration af betablokkere alene i forbindelse med fæokromocytom er blevet forbundet med en paradoksal stigning i blodtrykket på grund af svækkelsen af betamedieret vasodilatation i skeletmuskulaturen.

Større operation

Undgå påbegyndelse af et højdosisregime af metoprolol med forlænget frigivelse hos patienter, der gennemgår ikke-hjertekirurgi, da en sådan brug hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer har været forbundet med bradykardi, hypotension, slagtilfælde og død.

Kronisk administreret betablokerende behandling bør ikke rutinemæssigt seponeres før større operation, men hjertets svækkede evne til at reagere på refleks adrenerge stimuli kan øge risikoen for generel anæstesi og kirurgiske indgreb.

Maske Symptomer på hypoglykæmi

Betablokkere kan maskere takykardi, der opstår i forbindelse med hypoglykæmi, men andre manifestationer såsom svimmelhed og svedtendens bliver muligvis ikke væsentligt påvirket.

Thyrotoksikose

Beta-adrenerg blokade kan maskere visse kliniske tegn på hyperthyroidisme, såsom takykardi. Pludselig tilbagetrækning af beta-blokade kan udløse en skjoldbruskkirtelstorm.

Perifer vaskulær sygdom

Betablokkere kan fremkalde eller forværre symptomer på arteriel insufficiens hos patienter med perifer vaskulær sygdom.

Anafylaktisk reaktion

Mens de tager betablokkere, kan patienter med en anamnese med alvorlige anafylaktiske reaktioner på en række allergener være mere reaktive over for gentagne udfordringer og kan ikke reagere på de sædvanlige doser af epinephrin, der bruges til at behandle en allergisk reaktion.

Ikke-klinisk toksikologi

Karcinogenese, mutagenese, svækkelse af fertilitet

Langtidsundersøgelser på dyr er blevet udført for at evaluere metoprololtartrats kræftfremkaldende potentiale. I 2-årige undersøgelser med rotter med tre orale dosisniveauer på op til 800 mg/kg/dag (41 gange, på mg/m2 basis, den daglige dosis på 200 mg for en 60 kg patient), var der ingen stigning. i udviklingen af spontant forekommende godartede eller ondartede neoplasmer af enhver type. De eneste histologiske ændringer, der så ud til at være lægemiddelrelaterede, var en øget forekomst af generelt mild fokal akkumulering af skumagtige makrofager i pulmonale alveoler og en let stigning i galdehyperplasi. I et 21-måneders studie i schweiziske albino-mus ved tre orale dosisniveauer på op til 750 mg/kg/dag (18 gange, på mg/m2-basis, den daglige dosis på 200 mg for en patient på 60 kg), godartet lungetumorer (små adenomer) forekom hyppigere hos hunmus, der fik den højeste dosis end hos ubehandlede kontroldyr. Der var ingen stigning i maligne eller totale (godartede plus maligne) lungetumorer, ej heller i den samlede forekomst af tumorer eller maligne tumorer. Denne 21-måneders undersøgelse blev gentaget i CD-1 mus, og ingen statistisk eller biologisk signifikante forskelle blev observeret mellem behandlede og kontrolmus af begge køn for nogen form for tumor.

Alle genotoksicitetstest udført på metoprololtartrat (en dominerende letal undersøgelse i mus, kromosomundersøgelser i somatiske celler, en Salmonella/pattedyr-mikrosom mutagenicitetstest og en nucleus anomalitest i somatiske interfasekerner) og metoprololsuccinat (en Salmonella/pattedyr- mutagenicitetstest) var negative.

Der blev ikke observeret tegn på nedsat fertilitet på grund af metoprololtartrat i en undersøgelse udført med rotter i doser op til 22 gange, på mg/m2-basis, den daglige dosis på 200 mg i en patient på 60 kg.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Ubehandlet hypertension og hjertesvigt under graviditet kan føre til ugunstige resultater for moderen og fosteret (se Kliniske overvejelser ). Tilgængelige data fra publicerede observationsstudier har ikke vist en lægemiddelassocieret risiko for alvorlige fødselsdefekter, abort eller uønskede maternelle eller føtale udfald ved brug af metoprolol under graviditet. Der er dog inkonsekvente rapporter om intrauterin vækstbegrænsning, for tidlig fødsel og perinatal dødelighed ved brug af betablokkere, herunder metoprolol, under graviditeten hos mødre (se Data ) I dyrereproduktionsundersøgelser har metoprolol vist sig at øge post-implantationstabet og reducere neonatal overlevelse hos rotter ved orale doser på 500 mg/kg/dag, ca. 24 gange den daglige dosis på 200 mg hos en 60 kg patient på en mg/m2 basis.

Den estimerede baggrundsrisiko for alvorlige fødselsdefekter og abort for den angivne population er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekter, tab eller andre ugunstige udfald. I den generelle befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for alvorlige fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4 % og 15 til 20 %.

Klinisk overvejelse

Sygdomsrelateret risiko for moder og/eller embryo/føtal

Hypertension under graviditet øger moderens risiko for præeklampsi, svangerskabsdiabetes, for tidlig fødsel og fødselskomplikationer (f.eks. behov for kejsersnit og blødning efter fødslen). Hypertension øger fosterets risiko for intrauterin vækstbegrænsning og intrauterin død. Gravide kvinder med hypertension bør overvåges omhyggeligt og behandles i overensstemmelse hermed.

Slagvolumen og hjertefrekvens øges under graviditet, hvilket øger hjertevolumen, især i første trimester. Der er risiko for for tidlig fødsel med gravide kvinder med kronisk hjertesvigt i 3. trimester af graviditeten.

Fetale/neonatale bivirkninger

Metoprolol krydser placenta. Nyfødte født af mødre, som får metoprolol under graviditeten, kan have risiko for hypotension, hypoglykæmi, bradykardi og respirationsdepression. Observer nyfødte og administrer derefter.

Data

Menneskelige data

Data fra publicerede observationsstudier viste ikke en sammenhæng mellem alvorlige medfødte misdannelser og brug af metoprolol under graviditet. Den publicerede litteratur har rapporteret inkonsistente fund af intrauterin væksthæmning, præterm fødsel og perinatal dødelighed med moderens brug af metoprolol under graviditeten; disse undersøgelser har dog metodiske begrænsninger, der hindrer fortolkning. Metodiske begrænsninger omfatter retrospektivt design, samtidig brug af anden medicin og andre ujusterede konfoundere, der kan forklare undersøgelsesresultaterne, herunder den underliggende sygdom hos moderen. Disse observationsstudier kan ikke med sikkerhed fastslå eller udelukke nogen lægemiddelrelaterede risiko under graviditet.

Dyredata

Metoprolol har vist sig at øge post-implantationstab og reducere neonatal overlevelse hos rotter ved orale doser på 500 mg/kg/dag, dvs. 24 gange, på mg/m2-basis, den daglige dosis på 200 mg i en 60-kg patient.

Der blev ikke observeret føtale abnormiteter, når drægtige rotter fik metoprolol oralt op til en dosis på 200 mg/kg/dag, dvs. 10 gange den daglige dosis på 200 mg hos en patient på 60 kg.

Amning

Risikooversigt

Begrænsede tilgængelige data fra publiceret litteraturrapport om, at metoprolol er til stede i human mælk. Den estimerede daglige spædbørnsdosis af metoprolol modtaget fra modermælk varierer fra 0,05 mg til mindre end 1 mg. Den estimerede relative spædbarnsdosis var 0,5 % til 2 % af moderens vægtjusterede dosis (se Data ). Ingen bivirkninger af metoprolol på det ammede spædbarn er blevet identificeret. Der er ingen information om virkningerne af metoprolol på mælkeproduktionen.

Klinisk overvejelse

Overvågning for bivirkninger

Overvåg det ammede spædbarn for bradykardi og andre symptomer på betablokade såsom sløvhed (hypoglykæmi).

Data

Baseret på offentliggjorte case-rapporter varierer den estimerede daglige dosis af metoprolol for spædbørn modtaget fra modermælk fra 0,05 mg til mindre end 1 mg. Den estimerede relative spædbarnsdosis var 0,5 % til 2 % af moderens vægtjusterede dosis.

Hos to kvinder, der tog uspecificeret mængde metoprolol, blev der taget mælkeprøver efter én dosis metoprolol. Den estimerede mængde af metoprolol og alfa-hydroxymetoprolol i modermælk er rapporteret at være mindre end 2 % af moderens vægtjusterede dosis.

I en lille undersøgelse blev modermælk indsamlet hver 2. til 3. time over ét dosisinterval hos tre mødre (mindst 3 måneder efter fødslen), som tog metoprolol i en uspecificeret mængde. Den gennemsnitlige mængde af metoprolol til stede i modermælk var 71,5 mcg/dag (interval 17,0 til 158,7). Den gennemsnitlige relative spædbarnsdosis var 0,5 % af moderens vægtjusterede dosis.

Hunner og mænd med reproduktionspotentiale

Risikooversigt

Baseret på den publicerede litteratur kan betablokkere (inklusive metoprolol) forårsage erektil dysfunktion og hæmme sædmotilitet.

Der blev ikke observeret tegn på nedsat fertilitet på grund af metoprolol hos rotter [se Ikke-klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Et hundrede og fireogfyrre hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år blev randomiseret til placebo eller til et af tre dosisniveauer af TOPROL-XL (0,2, 1,0 eller 2,0 mg/kg én gang dagligt) og fulgt i 4 uger. Studiet opfyldte ikke dets primære endepunkt (dosisrespons for reduktion af SBP). Nogle forudspecificerede sekundære endepunkter viste effektivitet, herunder:

• Dosis-respons for reduktion i DBP,
• 1 mg/kg vs. placebo for ændring i SBP, og
• 2 mg/kg vs. placebo for ændring i SBP og DBP.

De gennemsnitlige placebokorrigerede reduktioner i SBP varierede fra 3 til 6 mmHg og DBP fra 1 til 5 mmHg. Gennemsnitlig reduktion i hjertefrekvens varierede fra 5 til 7 bpm, men betydeligt større reduktioner blev set hos nogle individer [se DOSERING OG ADMINISTRATION ].

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i bivirkningsprofilen for pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år sammenlignet med voksne patienter.

Sikkerhed og effektivitet af TOPROL-XL er ikke blevet fastslået hos patienter

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af TOPROL-XL i hypertension omfattede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner. Anden rapporteret klinisk erfaring med hypertensive patienter har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter.

Af de 1.990 patienter med hjertesvigt randomiseret til TOPROL-XL i MERIT-HF-studiet, var 50 % (990) 65 år og ældre og 12 % (238) var 75 år og ældre. Der var ingen nævneværdige forskelle i effekt eller antallet af bivirkninger mellem ældre og yngre patienter.

Anvend generelt en lav startdosis til ældre patienter på grund af deres større hyppighed af nedsat lever-, nyre- eller hjertefunktion og samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført undersøgelser med TOPROL-XL hos patienter med nedsat leverfunktion. Fordi TOPROL-XL metaboliseres af leveren, vil metoprolol-blodniveauer sandsynligvis stige betydeligt med dårlig leverfunktion. Påbegynd derfor behandlingen med doser, der er lavere end dem, der anbefales til en given indikation; og øge doserne gradvist hos patienter med nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Den systemiske tilgængelighed og halveringstid af metoprolol hos patienter med nyresvigt adskiller sig ikke i klinisk signifikant grad fra dem hos normale forsøgspersoner. Det er ikke nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kronisk nyresvigt [se KLINISK FARMAKOLOGI ].

OVERDOSIS

Tegn og symptomer - Overdosering af TOPROL-XL kan føre til svær bradykardi, hypotension og kardiogent shock. Klinisk præsentation kan også omfatte: atrioventrikulær blokering, hjertesvigt, bronkospasme, hypoxi, svækkelse af bevidsthed/koma, kvalme og opkastning.

Behandling – Overvej at behandle patienten med intensiv behandling. Patienter med myokardieinfarkt eller hjertesvigt kan være tilbøjelige til betydelig hæmodynamisk ustabilitet. Overdosering af betablokker kan resultere i betydelig resistens over for genoplivning med adrenerge midler, herunder beta-agonister. På grundlag af de farmakologiske virkninger af metoprolol skal du anvende følgende foranstaltninger.

Hæmodialyse vil sandsynligvis ikke yde et nyttigt bidrag til eliminering af metoprolol [se KLINISK FARMAKOLOGI ]. Bradykardi: Evaluer behovet for atropin, adrenerg-stimulerende lægemidler eller pacemaker til behandling af bradykardi og ledningsforstyrrelser.

Hypotension: Behandle underliggende bradykardi. Overvej intravenøs vasopressorinfusion, såsom dopamin eller noradrenalin.

Hjertesvigt og shock: Kan behandles, når det er relevant med passende volumenudvidelse, injektion af glucagon (om nødvendigt efterfulgt af en intravenøs infusion af glucagon), intravenøs administration af adrenerge lægemidler såsom dobutamin, med α-receptoragonistiske lægemidler tilføjet i nærvær af vasodilatation .

Bronkospasme: Kan normalt vendes af bronkodilatatorer.

KONTRAINDIKATIONER

TOPROL-XL er kontraindiceret ved svær bradykardi, anden eller tredje grads hjerteblokade, kardiogent shock, dekompenseret hjerteinsufficiens, sick sinus syndrome (medmindre en permanent pacemaker er på plads), og hos patienter, der er overfølsomme over for en komponent i dette produkt.

KLINISK FARMAKOLOGI

Handlingsmekanisme

Metoprolol er et beta1-selektivt (kardioselektivt) adrenerg receptorblokerende middel. Denne præferencevirkning er dog ikke absolut, og ved højere plasmakoncentrationer hæmmer metoprolol også beta2-adrenoreceptorer, hovedsageligt lokaliseret i bronkial og vaskulær muskulatur.

Metoprolol har ingen iboende sympatomimetisk aktivitet, og membranstabiliserende aktivitet kan kun påvises ved plasmakoncentrationer, der er meget større end nødvendigt for beta-blokade. Dyre- og menneskeforsøg indikerer, at metoprolol sænker sinushastigheden og mindsker AV-knudeoverledningen.

Metoprolols relative beta1-selektivitet er blevet bekræftet af følgende: (1) Hos normale forsøgspersoner er metoprolol ikke i stand til at vende de beta2-medierede vasodilaterende virkninger af adrenalin. Dette står i modsætning til virkningen af ikke-selektive betablokkere, som fuldstændigt vender den vasodilaterende virkning af adrenalin. Hos astmatiske patienter reducerer metoprolol FEV1 og FVC væsentligt mindre end en ikke-selektiv betablokker, propranolol, ved tilsvarende beta-receptorblokerende doser.

Forhøjet blodtryk: Mekanismen for de antihypertensive virkninger af beta-blokkere er ikke blevet belyst. Imidlertid er flere mulige mekanismer blevet foreslået: (1) kompetitiv antagonisme af katekolaminer ved perifere (især hjerte) adrenerge neuronsteder, hvilket fører til nedsat hjerteoutput; en central effekt, der fører til reduceret sympatisk udstrømning til periferien; og (3) undertrykkelse af reninaktivitet.

Hjertekrampe: Ved at blokere katekolamin-inducerede stigninger i hjertefrekvens, i hastighed og omfang af myokardiekontraktion og i blodtryk, reducerer metoprolol hjertets iltbehov på ethvert givet indsatsniveau, hvilket gør det nyttigt i langsigtet behandling af angina. pectoris.

Hjertefejl: Den præcise mekanisme for de gavnlige virkninger af betablokkere ved hjertesvigt er ikke blevet belyst.

Farmakodynamik

Kliniske farmakologiske undersøgelser har bekræftet metoprolols betablokerende aktivitet hos mennesker, som vist ved (1) reduktion i hjertefrekvens og hjertevolumen i hvile og ved træning, reduktion af systolisk blodtryk ved træning, (3) hæmning af isoproterenol-induceret takykardi og reduktion af refleksortostatisk takykardi.

Forholdet mellem plasmaniveauer af metoprolol og reduktion i træningspuls er uafhængig af den farmaceutiske formulering. Beta-blokerende effekter i intervallet 30-80 % af den maksimale effekt (ca. 8 til 23 % reduktion i træningspuls) svarer til metoprolol plasmakoncentrationer fra 30 til 540 nmol/L. Den relative beta-selektivitet af metoprolol aftager, og blokade af beta2-adrenoceptorer stiger ved plasmakoncentrationer over 300 nmol/L.

fem kontrollerede undersøgelser med normale raske forsøgspersoner gav metoprololsuccinat med forlænget frigivelse administreret én gang dagligt og metoprolol med øjeblikkelig frigivelse én til fire gange dagligt en sammenlignelig total beta-blokade over 24 timer (areal under beta1-blokaden versus tid) kurve) i dosisområdet 100 til 400 mg. I en anden kontrolleret undersøgelse, 50 mg én gang dagligt for hvert produkt, producerede metoprololsuccinat med forlænget frigivelse signifikant højere total beta-blokade over 24 timer end metoprolol med øjeblikkelig frigivelse. For metoprololsuccinat med forlænget frigivelse var den procentvise reduktion i træningspuls relativt stabil gennem hele dosisintervallet, og niveauet af beta-blokade steg med stigende doser fra 50 til 300 mg dagligt.

En kontrolleret cross-over-undersøgelse hos patienter med hjertesvigt sammenlignede plasmakoncentrationer og beta-blokerende virkninger af 50 mg metoprolol med øjeblikkelig frigivelse administreret dagligt og 100 mg og 200 mg metoprololsuccinat med forlænget frigivelse én gang dagligt. Metoprololsuccinat med forlænget frigivelse 200 mg én gang dagligt gav en større effekt på undertrykkelse af træningsinduceret og Holter-overvåget hjertefrekvens over 24 timer sammenlignet med 50 mg af metoprolol med øjeblikkelig frigivelse.

I andre undersøgelser frembragte behandling med metoprololsuccinat en forbedring i venstre ventrikulær ejektionsfraktion. Metoprololsuccinat blev også vist at forsinke stigningen i venstre ventrikulære endesystoliske og endediastoliske volumener efter 6 måneders behandling.

Selvom beta-adrenerg receptorblokade er nyttig i behandlingen af angina, hypertension og hjertesvigt, er der situationer, hvor sympatisk stimulering er afgørende. Hos patienter med alvorligt beskadigede hjerter kan tilstrækkelig ventrikulær funktion afhænge af sympatisk drift. I nærvær af AV-blokering kan beta-blokade forhindre den nødvendige faciliterende effekt af sympatisk aktivitet på ledning. Beta2-adrenerg blokade resulterer i passiv bronkialkonstriktion ved at interferere med endogen adrenerg bronkodilatatoraktivitet hos patienter med bronkospasme og kan også interferere med eksogene bronkodilatatorer hos sådanne patienter.

Farmakokinetik

Absorption

De maksimale plasmaniveauer efter administration én gang dagligt af TOPROL-XL er i gennemsnit en fjerdedel til halvdelen af de maksimale plasmaniveauer opnået efter en tilsvarende dosis af konventionel metoprolol, administreret én gang dagligt eller i opdelte doser. Ved steady state var den gennemsnitlige biotilgængelighed af metoprolol efter administration af TOPROL-XL i dosisområdet 50 til 400 mg én gang dagligt 77 % i forhold til de tilsvarende enkelt- eller opdelte doser af konventionel metoprolol.

Biotilgængeligheden af metoprolol viser en dosisrelateret, men ikke direkte proportional, stigning med dosis og påvirkes ikke signifikant af mad efter administration af TOPROL-XL.

De maksimale plasmaniveauer efter oral administration af konventionelle metoprolol-tabletter er dog cirka 50 % af niveauerne efter intravenøs administration, hvilket indikerer ca. 50 % first-pass metabolisme.

Fordeling

Metoprolol krydser blod-hjerne-barrieren og er blevet rapporteret i CSF i en koncentration på 78 % af den samtidige plasmakoncentration. Kun en lille del af lægemidlet (ca. 12%) er bundet til humant serumalbumin.

Metabolisme

Metoprolol er en racemisk blanding af R- og S-enantiomerer og metaboliseres primært af CYP2D6. Når det administreres oralt, udviser det stereoselektiv metabolisme, der er afhængig af oxidationsfænotype.

Elimination

Elimination sker hovedsageligt ved biotransformation i leveren, og plasmahalveringstiden varierer fra ca. 3 til 7 timer. Mindre end 5 % af en oral dosis metoprolol genfindes uændret i urinen; resten udskilles af nyrerne som metabolitter, der ikke ser ud til at have nogen beta-blokerende aktivitet.

Efter intravenøs administration af metoprolol er uringenvindingen af uændret lægemiddel ca. 10 %.

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Den systemiske tilgængelighed og halveringstid af metoprolol hos patienter med nyresvigt adskiller sig ikke i klinisk signifikant grad fra dem hos normale forsøgspersoner.

Pædiatriske patienter

Den farmakokinetiske profil af TOPROL-XL blev undersøgt hos 120 pædiatriske hypertensive patienter (6-17 år), som fik doser fra 12,5 til 200 mg én gang dagligt. Metoprolols farmakokinetik svarede til dem, der tidligere er beskrevet hos voksne. Metoprolols farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter

Kropsvægt, alder og race

Metoprolol tilsyneladende oral clearance (CL/F) steg lineært med kropsvægten. Alder, køn og race havde ingen signifikant effekt på metoprolols farmakokinetik.

Lægemiddelinteraktioner

CYP2D6

Metoprolol metaboliseres overvejende af CYP2D6. Hos raske forsøgspersoner med CYP2D6-ekstensiv metabolisator-fænotype tredoblede samtidig administration af quinidin 100 mg, en potent CYP2D6-hæmmer og metoprolol 200 mg øjeblikkelig frigivelse koncentrationen af S-metoprolol og fordoblede metoprolol-elimineringshalveringstiden. Hos fire patienter med kardiovaskulær sygdom resulterede samtidig administration af propafenon 150 mg tid og metoprolol med øjeblikkelig frigivelse 50 mg tre gange i en steady-state koncentration af metoprolol 2- til 5 gange, hvad der ses med metoprolol alene. Ekstensive metabolisatorer, der samtidig bruger CYP2D6-hæmmende lægemidler, vil have øgede (adskillige gange) metoprolol-blodniveauer, hvilket reducerer metoprolols kardioselektivitet [se DRUGSINTERAKTIONER ].

Farmakogenomi

CYP2D6 er fraværende i omkring 8 % af kaukasiere (dårlige metabolisatorer) og omkring 2 % af de fleste andre populationer. CYP2D6 kan hæmmes af flere lægemidler. Dårlige metabolisatorer af CYP2D6 vil have øget (adskillige gange) metoprolol-blodniveauer, hvilket reducerer metoprolols kardioselektivitet.

Kliniske Studier

Forhøjet blodtryk

I et dobbeltblindt studie blev 1092 patienter med mild til moderat hypertension randomiseret til TOPROLXL én gang dagligt (25, 100 eller 400 mg), PLENDIL® (felodipin-tabletter med forlænget frigivelse), kombinationen eller placebo. Efter 9 uger nedsatte TOPROL-XL alene siddende blodtryk med 6-8/4-7 mmHg (placebokorrigeret ændring fra baseline) 24 timer efter dosis. Kombinationen af TOPROL-XL med PLENDIL har større effekt på blodtrykket.

kontrollerede kliniske undersøgelser var en doseringsform af metoprolol med øjeblikkelig frigivelse et effektivt antihypertensivt middel, når det blev brugt alene eller som samtidig behandling med diuretika af thiazidtypen i doser på 100-450 mg dagligt. TOPROL-XL, i doser på 100 til 400 mg én gang dagligt, frembringer lignende β1-blokade som konventionelle metoprolol-tabletter administreret to til fire gange dagligt. Derudover sænkede TOPROL-XL administreret i en dosis på 50 mg én gang dagligt blodtrykket 24 timer efter dosering i placebokontrollerede undersøgelser. I kontrollerede, sammenlignende, kliniske undersøgelser syntes metoprolol med øjeblikkelig frigivelse at sammenlignes som et antihypertensivt middel med propranolol, methyldopa og diuretika af thiazidtypen og påvirkede både liggende og stående blodtryk. På grund af variable plasmaniveauer opnået med en given dosis og mangel på et konsekvent forhold mellem antihypertensiv aktivitet og lægemiddelplasmakoncentration, kræver valg af korrekt dosis individuel titrering.

Hjertekrampe

kontrollerede kliniske forsøg har en formulering af metoprolol med øjeblikkelig frigivelse vist sig at være et effektivt antianginal middel, der reducerer antallet af angina-anfald og øger træningstolerancen. Dosis anvendt i disse undersøgelser varierede fra 100 til 400 mg dagligt. TOPROL-XL, i doser på 100 til 400 mg én gang dagligt, har vist sig at have beta-blokade svarende til konventionelle metoprolol-tabletter administreret to til fire gange dagligt.

Hjertefejl

MERIT-HF var et randomiseret dobbeltblindt, placebokontrolleret studie af TOPROL-XL, hvor 3991 patienter med ejektionsfraktion ≤0,40 og NYHA klasse II-IV hjertesvigt, der kan tilskrives iskæmi, hypertension eller kardiomyopati, blev randomiseret 1:1 til TOPROL XL 100mg eller placebo. Protokollen udelukkede patienter med kontraindikationer for brug af betablokker, dem, der forventes at gennemgå hjerteoperationer, og patienter inden for 28 dage efter myokardieinfarkt eller ustabil angina. De primære endepunkter i forsøget var (1) mortalitet af alle årsager plus hospitalsindlæggelse af alle årsager (tid til første hændelse) og dødelighed af alle årsager. Patienterne blev stabiliseret på optimal samtidig behandling for hjertesvigt, inklusive diuretika, ACE-hæmmere, hjerteglykosider og nitrater. Ved randomisering var 41 % af patienterne NYHA klasse II; 55% NYHA klasse III; 65 % af patienterne havde hjertesvigt, der tilskrives iskæmisk hjertesygdom; 44 % havde en historie med hypertension; 25 % havde diabetes mellitus; 48 % havde en historie med myokardieinfarkt. Blandt patienterne i forsøget var 90 % på diuretika, 89 % var på ACE-hæmmere, 64 % var på digitalis, 27 % var på et lipidsænkende middel, 37 % var på et oralt antikoagulant, og den gennemsnitlige ejektionsfraktion var 0,28 . Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var et år. Ved afslutningen af undersøgelsen var den gennemsnitlige daglige dosis af TOPROL-XL 159 mg.

Forsøget blev afsluttet tidligt for en statistisk signifikant reduktion i dødelighed af alle årsager (34 %, nominel p= 0,00009). Risikoen for dødelighed af alle årsager plus indlæggelse af alle årsager blev reduceret med 19 % (p= 0,00012). Forsøget viste også forbedringer i hjertesvigt-relateret dødelighed og hjertesvigt-relaterede hospitalsindlæggelser og NYHA funktionsklasse.

Tabellen nedenfor viser de vigtigste resultater for den samlede undersøgelsespopulation. Figuren nedenfor illustrerer de vigtigste resultater for en lang række af undergruppesammenligninger, herunder amerikanske og ikke-amerikanske befolkninger (hvoraf sidstnævnte ikke var forudspecificeret). De kombinerede endepunkter for mortalitet af alle årsager plus hospitalsindlæggelse af alle årsager og af mortalitet plus indlæggelse af hjertesvigt viste konsistente effekter i den samlede undersøgelsespopulation og undergrupperne, inklusive kvinder og den amerikanske befolkning. I den amerikanske undergruppe (n=1071) og kvinder (n=898) så den samlede dødelighed og kardiovaskulær dødelighed dog ud til at være mindre påvirket. Analyser af kvindelige og amerikanske patienter blev udført, fordi de hver repræsenterede omkring 25 % af den samlede befolkning. Ikke desto mindre kan undergruppeanalyser være svære at fortolke, og det vides ikke, om disse repræsenterer sande forskelle eller tilfældige effekter.

Kliniske endepunkter i MERIT-HF-undersøgelsen

PATIENTOPLYSNINGER

Rådgiv patienterne at tage TOPROL-XL regelmæssigt og kontinuerligt, som anvist, helst med eller umiddelbart efter måltider. Hvis en dosis glemmes, bør patienten kun tage den næste planlagte dosis (uden at fordoble den). Patienter bør ikke afbryde eller seponere TOPROL-XL uden at have konsulteret lægen.

Rådgive patienter (1) om at undgå at betjene biler og maskiner eller deltage i andre opgaver, der kræver årvågenhed, indtil patientens respons på behandling med TOPROL-XL er blevet bestemt; at kontakte lægen, hvis der opstår vejrtrækningsbesvær; (3) at informere lægen eller tandlægen før enhver form for operation, at han eller hun tager TOPROL-XL.

Hjertesvigtpatienter bør rådes til at konsultere deres læge, hvis de oplever tegn eller symptomer på forværret hjertesvigt, såsom vægtøgning eller øget åndenød.