Isoptin Sr 120mg, 240mg Anvendelse, bivirkninger og dosering. Pris i onlineapotek. Generisk medicin uden recept.
Hvad er Isoptin, og hvordan bruges det?
Isoptin er en receptpligtig medicin, der bruges til at behandle symptomerne på brystsmerter (angina), forhøjet blodtryk (hypertension) og visse hjerterytmeforstyrrelser. Isoptin kan bruges alene eller sammen med andre lægemidler.
- Isoptin tilhører en klasse af lægemidler kaldet Antidysrhythmics, IV; Calciumkanalblokkere; Calciumkanalblokkere og ikke-dihydropyridin.
- Det vides ikke, om Isoptin er sikkert og effektivt til børn under 1 år.
Hvad er de mulige bivirkninger af Isoptin?
- brystsmerter,
- hurtig eller langsom puls,
- svimmelhed,
- stakåndet,
- hævelse,
- hurtig vægtøgning,
- feber,
- smerter i øvre mave,
- har det ikke godt,
- angst,
- svedeture,
- bleg hud,
- hvæsen,
- gisper efter vejret, og
- hoste med skummende slim
Få lægehjælp med det samme, hvis du har nogle af symptomerne nævnt ovenfor.
De mest almindelige bivirkninger af Isoptin omfatter:
- kvalme,
- forstoppelse,
- hovedpine,
- svimmelhed, og
- lavt blodtryk
Fortæl det til lægen, hvis du har en bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.
Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Isoptin. Spørg din læge eller apotek for mere information.
Ring til din læge for lægehjælp om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.
BESKRIVELSE
ISOPTIN® SR (verapamil hydrochlorid) er en calciumion influx inhibitor (langsom kanalblokker eller calciumionantagonist). ISOPTIN SR 240mg fås til oral administration som lysegrønne, kapselformede, filmovertrukne tabletter med delekærv, der indeholder 240 mg verapamilhydrochlorid, som lyserøde, ovale, filmovertrukne tabletter med delekærv indeholdende 180 mg verapamilhydrochlorid og lysviolette. , ovale, filmovertrukne tabletter indeholdende 120 mg verapamilhydrochlorid. Tabletterne er designet til vedvarende frigivelse af lægemidlet i mave-tarmkanalen, karakteristika for langvarig frigivelse ændres ikke, når tabletten deles i to.
Strukturformlen for verapamil HCl er givet nedenfor
C27H38N2O4•HCl............. MW 491,08 Benzenacetronitril, α [3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4dimethoxy-α-(1-methylethyl)hydrochlorid
Verapamil HCl er et næsten hvidt, krystallinsk pulver, praktisk talt fri for lugt, med en bitter smag. Det er opløseligt i vand, chloroform og methanol. Verapamil HCl er ikke kemisk relateret til andre kardioaktive lægemidler.
Ud over verapamil HCl indeholder ISOPTIN SR 240 mg tabletten følgende ingredienser: alginat, hypromellose, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, polyethylenglycol, polyvinylpyrrolidon, talkum og titaniumdioxid. Følgende er farvetilsætningsstofferne pr. tabletstyrke:
INDIKATIONER
ISOPTIN SR (verapamil HCl) er indiceret til behandling af essentiel hypertension.
DOSERING OG ADMINISTRATION
Essentiel hypertension
Dosis af ISOPTIN SR 120 mg bør individualiseres ved titrering, og lægemidlet bør administreres sammen med mad. Start behandlingen med 180 mg verapamil HCl, ISOPTIN SR, givet om morgenen. Lavere startdoser på 120 mg dagligt kan være berettiget hos patienter, som kan have en øget respons på verapamil (f.eks. ældre eller små mennesker osv.). Opadgående titrering bør baseres på terapeutisk effekt og sikkerhed vurderet ugentligt og ca. 24 timer efter den foregående dosis. De antihypertensive virkninger af ISOPTIN SR er tydelige inden for den første uge af behandlingen.
Hvis der ikke opnås tilstrækkelig respons med 180 mg ISOPTIN SR 240 mg, kan dosis titreres opad på følgende måde:
Når du skifter fra ISOPTIN med øjeblikkelig frigivelse til ISOPTIN SR, kan den samlede daglige dosis i milligram forblive den samme.
HVORDAN LEVERET
ISOPTIN® SR 240 mg tabletter leveres som lysegrønne, kapselformede, filmovertrukne tabletter med delekærv indeholdende 240 mg verapamilhydrochlorid. Tabletten er præget med "pp" på den ene side og "ST" på den anden side. ISOPTIN® SR 180 mg tabletter leveres som lyserøde, ovale, filmovertrukne tabletter med delekærv indeholdende 180 mg verapamilhydrochlorid. Tabletten er præget med "pp" på den ene side og "SK" på den anden side. ISOPTIN® SR 120 mg tabletter leveres som lysviolette, ovale, filmovertrukne tabletter indeholdende 120 mg verapamilhydrochlorid. Tabletten er præget med "p" på den ene side og "SC" på den anden side.
240 mg (lysegrøn)- Flaske med 100- NDC # 10631-490-01 Flaske med 500- NDC # 10631-490-05 180 mg (lyserød)- Flaske med 100- NDC # 10631-489-01 120 mg (lys violet)- Flaske med 100- NDC # 10631-488-01
Opbevaring
Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); udflugter tilladt til 15 °–30 ° C (59 °– 86 ° F) [se USP kontrolleret rumtemperatur ].
Beskyt mod lys og fugt.
Dispenser i en tæt, lysbestandig beholder som defineret i USP.
Du kan indberette bivirkninger til FDA kl 1-800-FDA-1088.
Fremstillet af: Halo Pharmaceutical Inc. Whippany, NJ 07981, USA Fremstillet for: Ranbaxy Laboratories Inc. Jacksonville, FL 32257 USA. oktober 2011
BIVIRKNINGER
Alvorlige bivirkninger er ualmindelige, når verapamilbehandling påbegyndes med opadgående dosistitrering inden for den anbefalede enkelt- og samlede daglige dosis. Se ADVARSLER til diskussion af hjertesvigt, hypotension, forhøjede leverenzymer, AV-blokering og hurtig ventrikulær respons. Reversibel (ved seponering af verapamil) ikke-obstruktiv, paralytisk ileus er sjældent blevet rapporteret i forbindelse med brugen af verapamil. Følgende reaktioner på oralt administreret verapamil forekom med frekvenser på mere end 1,0 % eller forekom i lavere frekvenser, men forekom klart lægemiddelrelaterede i kliniske forsøg hos 4.954 patienter.
Forhøjede leverenzymer
(se ADVARSLER )
I kliniske forsøg relateret til kontrol af ventrikulært respons hos digitaliserede patienter, som havde atrieflimren eller atrieflimren, forekom ventrikelfrekvenser under 50/min i hvile hos 15 % af patienterne, og asymptomatisk hypotension forekom hos 5 % af patienterne.
Følgende reaktioner, rapporteret hos 1,0 % eller mindre af patienterne, opstod under forhold (åbne forsøg, markedsføringserfaring), hvor en årsagssammenhæng er usikker; de er opført for at advare lægen om et muligt forhold.
Kardiovaskulær: angina pectoris, atrioventrikulær dissociation, brystsmerter, claudicatio, myokardieinfarkt, hjertebanken, purpura (vaskulitis), synkope.
Fordøjelsessystemet: diarré, mundtørhed, mave-tarmbesvær, gingival hyperplasi.
Hemisk og lymfatisk: ekkymose eller blå mærker.
Nervesystem: cerebrovaskulær ulykke, forvirring, ligevægtsforstyrrelser, søvnløshed, muskelkramper, parasthesia, psykotiske symptomer, rysten, døsighed, ekstrapyramidale symptomer.
Hud: artralgi og udslæt, eksantem, hårtab, hyperkeratose, makulae, svedtendens, nældefeber, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme.
Særlige sanser: sløret syn, tinnitus.
Urogenital: gynækomasti, impotens, galaktoré/hyperprolaktinæmi, øget vandladning, plettet menstruation.
Behandling af akutte kardiovaskulære bivirkninger
Hyppigheden af kardiovaskulære bivirkninger, der kræver behandling, er sjældne, og erfaringen med deres behandling er derfor begrænset. Når der opstår alvorlig hypotension eller fuldstændig AV-blokering efter oral administration af verapamil, skal passende nødforanstaltninger træffes omgående, f.eks. intravenøst administreret isoproterenol HCl, noradrenalinbitartrat, atropinsulfat (alt i de sædvanlige doser) eller calciumgluconat (10 % opløsning) ). Hos patienter med hypertrofisk kardiomyopati (IHSS) bør alfa-adrenerge midler (phenylephrin-HCl, metaraminolbitartrat eller methoxamin-HCl) anvendes til at opretholde blodtrykket, og isoproterenol og norepinephrin bør undgås. Hvis yderligere støtte er nødvendig, kan (dopamin HCl eller dobutamin HCl) administreres. Faktisk behandling og dosering bør afhænge af sværhedsgraden af den kliniske situation og den behandlende læges vurdering og erfaring.
DRUGSINTERAKTIONER
Hypotension og bradyarytmier er blevet observeret hos patienter, der samtidig får telethromycin, et antibiotikum i ketolidklassen af antibiotika.
HMG-CoA-reduktasehæmmere
Brugen af HMG-CoA-reduktasehæmmere, som er CYP3A4-substrater i kombination med verapamil, er blevet forbundet med rapporter om myopati/rhabdomyolyse.
Samtidig administration af flere doser på 10 mg verapamil og 80 mg simvastatin resulterede i eksponering for simvastatin 2,5 gange så stor som efter simvastatin alene. Begræns dosis af simvastatin til patienter på verapamil til 10 mg dagligt. Begræns den daglige dosis af lovastatin til 40 mg. Lavere start- og vedligeholdelsesdoser af andre CYP3A4-substrater (f.eks. atorvastatin) kan være påkrævet, da verapamil kan øge plasmakoncentrationen af disse lægemidler.
Clonidin
Sinusbradykardi, der resulterer i hospitalsindlæggelse og pacemakerindsættelse, er blevet rapporteret i forbindelse med brug af clonidin samtidig med verapamil. Overvåg hjertefrekvens hos patienter, der samtidig får verapamil og clonidin.
Cytokrominducere/hæmmere
In vitro metaboliske undersøgelser indikerer, at verapamil metaboliseres af cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C18. Der er rapporteret klinisk signifikante interaktioner med hæmmere af CYP3A4 (f.eks. erythromycin, ritonavir), der forårsager forhøjede plasmaniveauer af verapamil, mens inducere af CYP3A4 (f.eks. rifampin) har forårsaget en sænkning af plasmaniveauer af verapamil, derfor bør patienter overvåges for lægemiddelinteraktioner .
Aspirin
I nogle få rapporterede tilfælde har samtidig administration af verapamil med aspirin ført til øget blødningstid, der er længere end observeret med aspirin alene.
Grapefrugtjuice
Indtagelse af grapefrugtjuice kan øge lægemiddelniveauet af verapamil.
Betablokkere
Samtidig behandling med beta-adrenerge blokkere og verapamil kan resultere i additive negative effekter på hjertefrekvens, atrioventrikulær ledning og/eller hjertekontraktilitet. Kombinationen af verapamil med langvarig frigivelse og beta-adrenerge blokerende midler er ikke blevet undersøgt. Der har dog været rapporter om overdreven bradykardi og AV-blokering, inklusive komplet hjerteblok, når kombinationen er blevet brugt til behandling af hypertension. For hypertensive patienter kan risikoen ved kombineret behandling opveje de potentielle fordele. Kombinationen bør kun anvendes med forsigtighed og nøje overvågning.
Asymptomatisk bradykardi (36 slag/min) med en vandrende atriel pacemaker er blevet observeret hos en patient, der samtidig fik timolol (en beta-adrenerg blokker) øjendråber og oral verapamil.
Et fald i metoprolol og propranolol clearance er blevet observeret, når begge lægemidler administreres samtidig med verapamil. Der er set en variabel effekt, når verapamil og atenolol blev givet sammen.
Digitalis
Klinisk brug af verapamil hos digitaliserede patienter har vist, at kombinationen tolereres godt, hvis digoxindoserne er korrekt justeret. Kronisk verapamilbehandling kan øge serumdigoxinniveauet med 50 til 75 % i løbet af den første uge af behandlingen, og dette kan resultere i digitalis-toksicitet. Hos patienter med levercirrose er verapamils indflydelse på digoxinkinetikken forstørret. Verapamil kan reducere total kropsclearance og ekstrarenal clearance af digitoxin med henholdsvis 27 % og 29 %. Vedligeholdelses- og digitaliseringsdoser bør reduceres, når verapamil administreres, og patienten bør overvåges nøje for at undgå over- eller underdigitalisering. Når der er mistanke om overdigitalisering, bør den daglige dosis af digitalis reduceres eller midlertidigt seponeres. Ved seponering af ISOPTIN (verapamil HCl) bør patienten revurderes for at undgå underdigitalisering.
Antihypertensive midler
Verapamil administreret samtidig med orale antihypertensiva (f.eks. vasodilatorer, angiotensin-konverterende enzymhæmmere, diuretika, betablokkere) vil sædvanligvis have en additiv effekt på at sænke blodtrykket. Patienter, der får disse kombinationer, bør overvåges passende. Samtidig brug af midler, der svækker alfa-adrenerg funktion, med verapamil kan resultere i en for høj blodtryksreduktion hos nogle patienter. En sådan effekt blev observeret i et studie efter samtidig administration af verapamil og prazosin.
Antiarytmiske midler
Disopyramid
Indtil der er opnået data om mulige interaktioner mellem verapamil og disopyramidphosphat, bør disopyramid ikke administreres inden for 48 timer før eller 24 timer efter administration af verapamil.
Flecainid
En undersøgelse af raske frivillige viste, at samtidig administration af flecainid og verapamil kan have additive virkninger på myokardiekontraktilitet, AV-ledning og repolarisering. Samtidig behandling med flecainid og verapamil kan resultere i additiv negativ inotrop effekt og forlængelse af atrioventrikulær ledning.
Quinidin
Hos et lille antal patienter med hypertrofisk kardiomyopati (IHSS) resulterede samtidig brug af verapamil og quinidin i signifikant hypotension. Indtil yderligere data er opnået, bør kombineret behandling med verapamil og quinidin til patienter med hypertrofisk kardiomyopati sandsynligvis undgås.
De elektrofysiologiske virkninger af quinidin og verapamil på AV-ledning blev undersøgt hos 8 patienter. Verapamil modvirkede signifikant virkningerne af quinidin på AV-ledning. Der har været en rapport om øgede quinidinniveauer under verapamilbehandling.
Nitrater
Verapamil er blevet givet samtidig med kort- og langtidsvirkende nitrater uden nogen uønskede lægemiddelinteraktioner. Den farmakologiske profil af begge lægemidler og den kliniske erfaring tyder på gavnlige interaktioner.
Andet
Alkohol
Verapamil har vist sig at hæmme udskillelsen af ethanol signifikant, hvilket resulterer i forhøjede ethanolkoncentrationer i blodet, som kan forlænge alkoholens berusende virkning. (Se KLINISK FARMAKOLOGI , Farmakokinetik og metabolisme ).
Cimetidin
Interaktionen mellem cimetidin og kronisk administreret verapamil er ikke blevet undersøgt. Variable resultater om clearance er opnået i akutte undersøgelser af raske frivillige; clearance af verapamil var enten reduceret eller uændret.
Lithium
Øget følsomhed over for virkningerne af lithium (neurotoksicitet) er blevet rapporteret under samtidig verapamil-lithium-behandling; lithuim niveauer er blevet observeret nogle gange at stige, nogle gange at falde og nogle gange at være uændrede. Patienter, der får begge lægemidler, skal overvåges omhyggeligt.
Carbamazepin
Verapamil kan øge carbamazepinkoncentrationen under kombineret behandling. Dette kan give carbamazepin bivirkninger såsom diplopi, hovedpine, ataksi eller svimmelhed.
Rifampin
Behandling med rifampin kan markant reducere oral verapamils biotilgængelighed.
Fenobarbital
Fenobarbitalbehandling kan øge verapamil-clearance.
Cyclosporin
Verapamilbehandling kan øge serumniveauet af ciclosporin.
Theophyllin
Verapamil-behandling kan hæmme clearance og øge plasmaniveauerne af theophyllin.
Indåndingsbedøvelsesmidler
Dyreforsøg har vist, at inhalationsanæstetika sænker kardiovaskulær aktivitet ved at mindske den indadgående bevægelse af calciumioner. Ved samtidig brug bør inhalationsanæstetika og calciumantagonister, såsom verapamil, titreres omhyggeligt for at undgå overdreven kardiovaskulær depression.
Neuromuskulære blokerende midler
Kliniske data og dyreforsøg tyder på, at verapamil kan forstærke aktiviteten af neuromuskulære blokerende midler (curare-lignende og depolariserende). Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis af verapamil og/eller dosis af det neuromuskulære blokerende middel, når lægemidlerne anvendes samtidig.
ADVARSLER
Hjertefejl
Verapamil har en negativ inotrop effekt, som hos de fleste patienter kompenseres af dens afterload-reduktion (nedsat systemisk vaskulær modstand) egenskaber uden en nettoforringelse af ventrikulær ydeevne. I klinisk erfaring med 4.954 patienter udviklede 87 (1,8%) kongestivt hjertesvigt eller lungeødem. Verapamil bør undgås hos patienter med svær venstre ventrikulær dysfunktion (f.eks. ejektionsfraktion mindre end 30 % eller moderate til svære symptomer på hjertesvigt) og hos patienter med enhver grad af ventrikulær dysfunktion, hvis de får en beta-adrenerg blokker (se DRUGSINTERAKTIONER ). Patienter med mildere ventrikulær dysfunktion bør om muligt kontrolleres med optimale doser af digitalis og/eller diuretika før verapamilbehandling (Bemærk interaktioner med digoxin under: FORHOLDSREGLER).
Hypotension
Lejlighedsvis kan den farmakologiske virkning af verapamil forårsage et fald i blodtrykket under normale niveauer, hvilket kan resultere i svimmelhed eller symptomatisk hypotension. Hyppigheden af hypotension observeret hos 4.954 patienter inkluderet i kliniske forsøg var 2,5 %. Hos hypertensive patienter er fald i blodtrykket under det normale usædvanlige. Vippebordstest (60 grader) var ikke i stand til at inducere ortostatisk hypotension.
Forhøjede leverenzymer
Forhøjelser af transaminaser med og uden samtidige stigninger i alkalisk fosfatase og bilirubin er blevet rapporteret. Sådanne stigninger har nogle gange været forbigående og kan forsvinde selv i lyset af fortsat verapamilbehandling. Adskillige tilfælde af hepatocellulær skade relateret til verapamil er blevet påvist ved genudsættelse; halvdelen af disse havde kliniske symptomer (utilpashed, feber og/eller smerter i højre øvre kvadrant) ud over forhøjelser af SGOT, SGPT og alkalisk fosfatase. Periodisk monitorering af leverfunktionen hos patienter, der får verapamil, er derfor fornuftig.
Tilbehørs bypass-kanal (Wolff-Parkinson-White eller Lown-Ganong-Levine)
Nogle patienter med paroxysmal og/eller kronisk atrieflimren eller atrieflimren og en sideløbende tilbehørs-AV-bane har udviklet øget antegrad ledning på tværs af den tilbehørsvej, der passerer AV-knuden, hvilket producerer en meget hurtig ventrikulær respons eller ventrikulær fibrillering efter at have fået intravenøs verapamil (eller digitalis) . Selvom en risiko for, at dette sker med oral verapamil ikke er blevet fastlagt, kan sådanne patienter, der får oral verapamil, være i fare, og dets brug hos disse patienter er kontraindiceret (se KONTRAINDIKATIONER ). Behandling er normalt DC-kardioversion. Cardioversion er blevet brugt sikkert og effektivt efter oral ISOPTIN.
Atrioventrikulær blokering
Virkningen af verapamil på AV-ledning og SA-knuden kan forårsage asymptomatisk førstegrads AV-blokering og forbigående bradykardi, nogle gange ledsaget af nodale escape-rytmer. PR-intervalforlængelse er korreleret med verapamil plasmakoncentrationer, især i de tidlige titreringsfaser af behandlingen. Højere grader af AV-blok blev dog sjældent (0,8%) observeret. Markeret førstegradsblokade eller progressiv udvikling til anden- eller tredjegrads AV-blokering kræver en reduktion i dosis eller i sjældne tilfælde seponering af verapamil HCI og påbegyndelse af passende behandling afhængigt af den kliniske situation.
Patienter med hypertrofisk kardiomyopati (IHSS)
Hos 120 patienter med hypertrofisk kardiomyopati (de fleste af dem refraktære eller intolerante over for propranolol), som fik behandling med verapamil i doser op til 720 mg/dag, blev der set en række alvorlige bivirkninger. Tre patienter døde i lungeødem; alle havde alvorlig venstre ventrikulær udstrømningsobstruktion og en tidligere historie med venstre ventrikulær dysfunktion. Otte andre patienter havde lungeødem og/eller svær hypotension; unormalt højt (større end 20 mmHg) pulmonalt kiletryk og en markant venstre ventrikulær udstrømningsobstruktion var til stede hos de fleste af disse patienter. Samtidig administration af quinidin (se DRUGSINTERAKTIONER gik forud for den alvorlige hypotension hos 3 af de 8 patienter (hvoraf 2 udviklede lungeødem). Sinusbradykardi forekom hos 11 % af patienterne, andengrads AV-blokering hos 4 % og sinusstop hos 2 %. Det skal forstås, at denne gruppe patienter havde en alvorlig sygdom med høj dødelighed. De fleste bivirkninger reagerede godt på dosisreduktion, og kun sjældent måtte verapamil seponeres.
FORHOLDSREGLER
Generel
Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion
Da verapamil i høj grad metaboliseres af leveren, bør det administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion. Alvorlig leverdysfunktion forlænger eliminationshalveringstiden for verapamil med øjeblikkelig frigivelse til ca. 14 til 16 timer; derfor bør ca. 30 % af den dosis, der gives til patienter med normal leverfunktion, administreres til disse patienter. Omhyggelig overvågning for unormal forlængelse af PR-intervallet eller andre tegn på overdreven farmakologisk effekt (se OVERDOSERING ) skal udføres.
Anvendelse til patienter med svækket (nedsat) neuromuskulær transmission
Det er blevet rapporteret, at verapamil nedsætter neuromuskulær transmission hos patienter med Duchennes muskeldystrofi, forlænger restitutionen fra det neuromuskulære blokerende middel vecuronium og forårsager en forværring af myasthenia gravis. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af verapamil, når det administreres til patienter med svækket neuromuskulær transmission.
Anvendelse til patienter med nedsat nyrefunktion
Ca. 70 % af en administreret dosis verapamil udskilles som metabolitter i urinen. Verapamil fjernes ikke ved hæmodialyse. Indtil yderligere data er tilgængelige, bør verapamil administreres med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion. Disse patienter skal overvåges omhyggeligt for unormal forlængelse af PR-intervallet eller andre tegn på overdosering (se OVERDOSERING ).
Karcinogenese, mutagenese, svækkelse af fertilitet
Et 18-måneders toksicitetsstudie i rotter med et lavt multiplum (6 gange) af den maksimalt anbefalede humane dosis og ikke den maksimalt tolererede dosis, antydede ikke et tumorogent potentiale. Der var ingen tegn på et kræftfremkaldende potentiale af verapamil indgivet i foderet til rotter i to år i doser på 10, 35 og 120 mg/kg pr. dag eller henholdsvis ca. dosis (480 mg pr. dag eller 9,6 mg/kg/dag).
Verapamil var ikke mutagent i Ames-testen i 5 teststammer med 3 mg pr. plade, med eller uden metabolisk aktivering.
Undersøgelser med hunrotter med daglige diætdoser op til 5,5 gange (55 mg/kg/dag) den maksimalt anbefalede humane dosis viste ikke nedsat fertilitet. Effekter på mandlig fertilitet er ikke blevet bestemt.
Graviditet
Graviditetskategori C Reproduktionsundersøgelser er blevet udført på kaniner og rotter ved orale doser op til henholdsvis 1,5 (15 mg/kg/dag) og 6 (60 mg/kg/dag) gange den humane orale daglige dosis, og har ikke afsløret tegn på teratogenicitet. Hos rotter var dette multiplum af den humane dosis imidlertid embryocidal og forsinket fostervækst og udvikling, sandsynligvis på grund af ugunstige maternelle virkninger afspejlet i moderdyrenes reducerede vægtforøgelse. Denne orale dosis har også vist sig at forårsage hypotension hos rotter. Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder. Da reproduktionsstudier på dyr ikke altid forudsiger human respons, bør dette lægemiddel kun anvendes under graviditet, hvis det er klart nødvendigt. Verapamil krydser placentabarrieren og kan påvises i navleblod ved fødslen.
Arbejde og levering
Det vides ikke, om brugen af verapamil under fødslen eller fødslen har umiddelbare eller forsinkede bivirkninger på fosteret, eller om det forlænger fødslens varighed eller øger behovet for fødslen med tang eller anden obstetrisk intervention. Sådanne uønskede oplevelser er ikke blevet rapporteret i litteraturen på trods af en lang historie med brug af verapamil i Europa til behandling af hjertebivirkninger af beta-adrenerge agonister, der anvendes til behandling af for tidlig fødsel.
Ammende mødre
Verapamil udskilles i modermælk. På grund af risikoen for bivirkninger hos ammende spædbørn fra verapamil, bør amningen seponeres, mens verapamil administreres.
Pædiatrisk brug
Sikkerhed og effekt af ISOPTIN-tabletter hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.
OVERDOSIS
Overdosering med verapamil kan føre til udtalt hypotension, bradykardi og abnormiteter i ledningssystemet (f.eks. junctional rytme med AV-dissociation og høj grad AV-blokering, inklusive asystoli). Andre symptomer sekundære til hypoperfusion (f.eks. metabolisk acidose, hyperglykæmi, hyperkaliæmi, nyreinsufficiens og kramper) kan være tydelige.
Behandl alle verapamil-overdoser som alvorlige og oprethold observation i mindst 48 timer [især ISOPTIN® SR (verapamilhydrochlorid)] fortrinsvis under kontinuerlig hospitalsbehandling. Forsinkede farmakodynamiske konsekvenser kan forekomme med formuleringen med langvarig frigivelse. Verapamil er kendt for at reducere gastrointestinal transittid.
Ved overdosering er tabletter af ISOPTIN SR 240mg lejlighedsvis blevet rapporteret at danne konkreationer i maven eller tarmene. Disse konkretioner har ikke været synlige på almindelige røntgenbilleder af abdomen, og ingen medicinske metoder til gastrointestinal tømning er af bevist effektivitet til at fjerne dem. Endoskopi kan med rimelighed overvejes i tilfælde af massiv overdosis, når symptomerne er usædvanligt langvarige.
Behandling af overdosering bør være støttende. Beta-adrenerg stimulering eller parenteral administration af calciumopløsninger kan øge calciumion-flux over den langsomme kanal og er blevet brugt effektivt til behandling af bevidst overdosering med verapamil. Fortsat behandling med store doser calcium kan give respons. I nogle få rapporterede tilfælde blev overdosering med calciumkanalblokkere, der oprindeligt var refraktær over for atropin, mere lydhør over for denne behandling, når patienterne fik store doser (tæt på 1 gram/time i mere end 24 timer) af calciumchlorid. Verapamil kan ikke fjernes ved hæmodialyse. Klinisk signifikante hypotensive reaktioner eller høj grad af AV-blok bør behandles med henholdsvis vasopressorer eller hjertestimulering. Asystoli bør håndteres med de sædvanlige foranstaltninger, herunder hjerte-lunge-redning.
KONTRAINDIKATIONER
Verapamil HCl er kontraindiceret i:
KLINISK FARMAKOLOGI
ISOPTIN (verapamil HCl) er en calciumion-influx-hæmmer (langsom kanalblokker eller calciumion-antagonist), der udøver sine farmakologiske virkninger ved at modulere tilstrømningen af ionisk calcium gennem cellemembranen i den arterielle glatte muskel samt i ledende og kontraktile myokardieceller .
Virkningsmekanisme
Essentiel hypertension
ISOPTIN udøver antihypertensiv virkning ved at reducere systemisk vaskulær modstand, sædvanligvis uden ortostatiske fald i blodtryk eller reflekstakykardi; bradykardi (hastighed mindre end 50 slag/min) er ualmindelig (1,4%). Under isometrisk eller dynamisk træning ændrer ISOPTIN ikke den systoliske hjertefunktion hos patienter med normal ventrikulær funktion. ISOPTIN ændrer ikke de samlede serumcalciumniveauer. En rapport antydede imidlertid, at calciumniveauer over det normale område kan ændre den terapeutiske virkning af ISOPTIN.
Andre farmakologiske virkninger af ISOPTIN omfatter følgende
ISOPTIN (verapamil HCl) udvider de vigtigste kranspulsårer og koronararterioler, både i normale og iskæmiske regioner, og er en potent hæmmer af kranspulsårespasmer, uanset om de er spontane eller ergonovin-inducerede. Denne egenskab øger myokardial ilttilførsel hos patienter med kranspulsårespasmer og er ansvarlig for effektiviteten af ISOPTIN ved vasospastisk (Prinzmetals eller variant) såvel som ustabil angina i hvile. Hvorvidt denne effekt spiller nogen rolle ved klassisk anstrengelsesangina er ikke klart, men undersøgelser af træningstolerance har ikke vist en stigning i det maksimale træningshastighed-trykprodukt, et bredt accepteret mål for iltudnyttelse. Dette tyder på, at lindring af spasmer eller udvidelse af kranspulsårer generelt ikke er en vigtig faktor ved klassisk angina.
ISOPTIN reducerer regelmæssigt den totale systemiske modstand (efterbelastning), som hjertet arbejder imod både i hvile og på et givet træningsniveau ved at udvide perifere arterioler.
Elektrisk aktivitet gennem AV-knuden afhænger i væsentlig grad af calciumtilstrømning gennem den langsomme kanal. Ved at reducere tilstrømningen af calcium forlænger ISOPTIN den effektive refraktære periode i AV-knuden og sænker AV-ledning på en hastighedsrelateret måde.
Normal sinusrytme påvirkes normalt ikke, men hos patienter med syg sinus-syndrom kan ISOPTIN interferere med sinusknudeimpulsgenerering og kan inducere sinusstop eller sinoatrial blokering. Atrioventrikulær blokering kan forekomme hos patienter uden eksisterende ledningsdefekter (se ADVARSLER ).
ISOPTIN ændrer ikke det normale atrielle aktionspotentiale eller intraventrikulære ledningstid, men sænker amplitude, depolarisationshastighed og ledning i forsænkede atrielle fibre. ISOPTIN kan forkorte den antegrade effektive refraktære periode for tilbehørsbypass-kanaler. Acceleration af ventrikulær frekvens og/eller ventrikulær fibrillation er blevet rapporteret hos patienter med atrieflimren eller atrieflimren og en sideløbende ekstra AV-vej efter administration af verapamil (se ADVARSLER ).
ISOPTIN har en lokalbedøvelse, der er 1,6 gange så stor som procain på ækvimolær basis. Det vides ikke, om denne virkning er vigtig ved de doser, der anvendes til mennesker.
Farmakokinetik og metabolisme
Med formuleringen med øjeblikkelig frigivelse absorberes mere end 90 % af den oralt indgivne dosis af ISOPTIN. På grund af den hurtige biotransformation af verapamil under dets første passage gennem portalcirkulationen varierer biotilgængeligheden fra 20 % til 35 %. Maksimal plasmakoncentration nås mellem 1 og 2 timer efter oral administration. Kronisk oral administration af 120 mg ISOPTIN hver 6. time resulterede i plasmaniveauer af verapamil i området fra 125 til 400 ng/ml med højere værdier rapporteret lejlighedsvis. Der eksisterer en ikke-lineær sammenhæng mellem den administrerede dosis verapamil og plasmaniveauer af verapamil.
Ved tidlig dosistitrering med verapamil eksisterer der en sammenhæng mellem plasmakoncentrationer af verapamil og forlængelsen af PR-intervallet. Men under kronisk administration kan dette forhold forsvinde. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid i enkeltdosisundersøgelser varierede fra 2,8 til 7,4 timer. I disse samme undersøgelser, efter gentagen dosering, steg halveringstiden til et område fra 4,5 til 12,0 timer (efter mindre end 10 på hinanden følgende doser givet med 6 timers mellemrum). Halveringstid af verapamil kan øges under titrering. Der er ikke påvist nogen sammenhæng mellem plasmakoncentrationen af verapamil og en reduktion i blodtrykket.
Aldring kan påvirke farmakokinetikken af verapamil. Eliminationshalveringstid kan være forlænget hos ældre.
undersøgelser med flere doser under fastende forhold var biotilgængeligheden målt ved AUC af ISOPTIN SR 240 mg lig med ISOPTIN øjeblikkelig frigivelse; absorptionshastighederne var naturligvis forskellige. I et randomiseret enkeltdosis-crossover-studie med raske frivillige gav administration af 240 mg ISOPTIN SR sammen med mad peak plasma verapamil-koncentrationer på 79 ng/ml, tid til peak plasma verapamil-koncentration på 7,71 timer og AUC (0-24 timer) ) på 841 ng-time/ml. Når ISOPTIN SR blev administreret til fastende personer, var den maksimale plasmakoncentration af verapamil 164 ng/ml; tid til maksimal plasma verapamilkoncentration var 5,21 timer; og AUC (0-24 timer) var 1.478 ng-time/ml. Lignende resultater blev påvist for plasma norverapamil. Fødevarer producerer således nedsat biotilgængelighed (AUC), men et snævrere forhold mellem top og bund. God korrelation mellem dosis og respons er ikke tilgængelig, men kontrollerede undersøgelser af ISOPTIN SR 120mg har vist effektivitet af doser svarende til de effektive doser af ISOPTIN (øjeblikkelig frigivelse).
Hos raske mennesker gennemgår oralt administreret ISOPTIN omfattende metabolisme i leveren. Tolv metabolitter er blevet identificeret i plasma; alle undtagen norverapamil er kun til stede i spormængder. Norverapamil kan nå steady-state plasmakoncentrationer, der er omtrent lig med verapamil selv. Den kardiovaskulære aktivitet af norverapamil ser ud til at være ca. 20 % af verapamils. Ca. 70 % af en administreret dosis udskilles som metabolitter i urinen og 16 % eller mere i fæces inden for 5 dage. Omkring 3% til 4% udskilles i urinen som uændret lægemiddel. Cirka 90% er bundet til plasmaproteiner. Hos patienter med leverinsufficiens er metabolismen af verapamil med øjeblikkelig frigivelse forsinket, og eliminationshalveringstiden forlænges med op til 14 til 16 timer (se FORHOLDSREGLER ); fordelingsvolumenet øges, og plasmaclearance reduceres til ca. 30 % af det normale. Verapamil-clearance-værdier tyder på, at patienter med leverdysfunktion kan opnå terapeutiske plasmakoncentrationer af verapamil med en tredjedel af den orale daglige dosis, der kræves til patienter med normal leverfunktion.
Efter fire ugers oral dosering (120 mg qid) blev niveauer af verapamil og norverapamil noteret i cerebrospinalvæsken med en estimeret fordelingskoefficient på 0,06 for verapamil og 0,04 for norverapamil.
Hos ti raske mænd resulterede administration af oral verapamil (80 mg hver 8. time i 6 dage) og en enkelt oral dosis ethanol (0,8 g/kg) i en stigning på 17 % i gennemsnitlige maksimale ethanolkoncentrationer (106,45 ± 21,40 til 124,23 ± 24,74 mg•time/dL) sammenlignet med placebo. Arealet under kurven for ethanolkoncentration i blodet versus tid (AUC over 12 timer) steg med 30 % (365,67 ± 93,52 til 475,07 ± 97,24 mg•time/dL). Verapamil AUC'er var positivt korreleret (r = 0,71) til øgede ethanolblod-AUC-værdier. (Se FORHOLDSREGLER : DRUGSINTERAKTIONER .)
Hæmodynamik og myokardiemetabolisme
ISOPTIN reducerer afterload og myokardiekontraktilitet. Forbedret venstre ventrikel diastolisk funktion hos patienter med IHSS og patienter med koronar hjertesygdom er også blevet observeret med ISOPTIN-behandling. Hos de fleste patienter, inklusive dem med organisk hjertesygdom, modvirkes den negative inotrope virkning af ISOPTIN ved reduktion af afterload, og hjerteindeks reduceres normalt ikke. Hos patienter med alvorlig venstre ventrikulær dysfunktion (f.eks. pulmonalt kiletryk over 20 mmHg eller ejektionsfraktion mindre end 30 %) eller hos patienter, der tager beta-adrenerge blokerende midler eller andre kardiodepressive lægemidler, kan der dog forekomme forringelse af ventrikulær funktion (se DRUGSINTERAKTIONER ).
Lungefunktion
ISOPTIN inducerer ikke bronkokonstriktion og forringer derfor ikke ventilationsfunktionen.
Dyrefarmakologi og/eller dyretoksikologi
kroniske dyretoksikologiske undersøgelser forårsagede verapamil linse- og/eller suturlinjeændringer ved 30 mg/kg/dag eller mere og åbenlyse grå stær ved 62,5 mg/kg/dag eller mere hos beaglehunden, men ikke rotten. Udvikling af grå stær på grund af verapamil er ikke blevet rapporteret hos mennesker.
PATIENTOPLYSNINGER
Ingen oplysninger angivet. Der henvises til ADVARSLER og FORHOLDSREGLER sektioner.