Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Anvendelse, bivirkninger og dosering. Pris i onlineapotek. Generisk medicin uden recept.

Hvad er Premarin, og hvordan bruges det?

Premarin er en receptpligtig medicin, der bruges til at behandle symptomerne på menopausale vasomotoriske symptomer, atrofisk vaginitis/kraurosis vulvae, kvindelig hypogonadisme, osteoporose, prostatakræft, brystkræft, unormal uterinblødning og primær ovariesvigt.

Premarin kan bruges alene eller sammen med anden medicin.

Premarin tilhører en klasse af lægemidler kaldet østrogenderivater.

Det vides ikke, om Premarin er sikkert og effektivt til børn.

Hvad er de mulige bivirkninger af Premarin?

Premarin kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• brystsmerter eller tryk,
• smerte breder sig til din kæbe eller skulder,
• kvalme,
• svedeture,
• pludselig følelsesløshed eller svaghed (især på den ene side af kroppen),
• pludselig kraftig hovedpine,
• utydelig tale,
• problemer med syn eller balance,
• pludseligt synstab,
• stikkende brystsmerter,
• følelse af åndenød,
• hoste blod op,
• smerte eller varme i et eller begge ben,
• hævelse eller ømhed i maven,
• gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot),
• hukommelsesproblemer,
• forvirring,
• usædvanlig adfærd,
• usædvanlig vaginal blødning,
• bækkensmerter,
• klump i dit bryst,
• opkastning,
• forstoppelse,
• øget tørst eller vandladning,
• muskelsvaghed,
• knoglesmerter og
• mangel på energi

Få lægehjælp med det samme, hvis du har nogle af symptomerne nævnt ovenfor.

De mest almindelige bivirkninger af Premarin omfatter:

• kvalme,
• gas,
• mavesmerter,
• hovedpine,
• rygsmerte,
• depression,
• søvnproblemer (søvnløshed),
• brystsmerter,
• vaginal kløe eller udflåd,
• ændringer i dine menstruationer, og
• gennembrudsblødning

Fortæl det til lægen, hvis du har en bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Premarin. Spørg din læge eller apotek for mere information.

BESKRIVELSE

PREMARIN® (konjugerede østrogener tabletter, USP) til oral administration indeholder en blanding af konjugerede østrogener oprenset fra drægtige hopper' urin og består af natriumsaltene af vandopløselige østrogensulfater blandet for at repræsentere den gennemsnitlige sammensætning af materiale afledt fra drægtige hopper' urin. Det er en blanding af natriumestronsulfat og natriumequilinsulfat. Det indeholder samtidige komponenter som natriumsulfatkonjugater, 17αdihydroequilin, 17α estradiol og 17β-dihydroequilin. Tabletter til oral administration fås i styrkerne 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg og 1,25 mg konjugerede østrogener.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg og 1,25 mg tabletter indeholder også følgende inaktive ingredienser: tribasisk calciumphosphat, carnaubavoks, hydroxypropylcellulose, hypromellose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, pulveriseret polyethylencellulose. saccharose og titaniumdioxid. Hver tabletstyrke indeholder følgende farver:

BIVIRKNINGER

Følgende alvorlige bivirkninger er diskuteret andetsteds i mærkningen:

• Kardiovaskulære lidelser [se KASSET ADVARSEL , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Maligne neoplasmer [se KASSET ADVARSEL , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]

Erfaring med klinisk undersøgelse

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan frekvenser af bivirkninger observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel ikke direkte sammenlignes med frekvenser i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke frekvenserne observeret i klinisk praksis.

løbet af det første år af et 2-årigt klinisk forsøg med 2.333 postmenopausale kvinder med en livmoder mellem 40 og 65 år (88 procent kaukasiske), blev 1.012 kvinder behandlet med konjugerede østrogener, og 332 blev behandlet med placebo.

Tabel 1 opsummerer behandlingsrelaterede bivirkninger, der opstod med en hastighed på ≥ 1 procent i enhver behandlingsgruppe.

Postmarketing oplevelse

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under brug af PREMARIN efter godkendelse. Fordi disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at estimere deres hyppighed pålideligt eller etablere en årsagssammenhæng til lægemiddeleksponering.

Genitourinært system

unormal uterin blødning; dysmenorrheal eller bækkensmerter, stigning i størrelsen af uterine leiomyomata, vaginitis, herunder vaginal candidiasis, ændring i cervikal sekretion, ovariecancer, endometriehyperplasi, endometriecancer, leukorrhea.

Bryster

Ømhed, forstørrelse, smerte, udflåd, galaktoré, fibrocystiske brystforandringer, brystkræft, gynækomasti hos mænd.

Kardiovaskulær

Dyb og overfladisk venøs trombose, lungeemboli, tromboflebitis, myokardieinfarkt, slagtilfælde, stigning i blodtrykket.

Gastrointestinale

Kvalme, opkastning, mavesmerter, oppustethed, kolestatisk gulsot, øget forekomst af galdeblæresygdomme, pancreatitis, forstørrelse af hepatiske hæmangiomer, iskæmisk colitis.

Hud

Chloasma eller melasma, der kan vare ved, når lægemidlet seponeres, erythema multiforme, erythema nodosum, tab af hår i hovedbunden, hirsutisme, kløe, udslæt.

Øjne

Retinal vaskulær trombose, intolerance over for kontaktlinser.

Centralnervesystemet

Hovedpine, migræne, svimmelhed, mental depression, nervøsitet, humørforstyrrelser, irritabilitet, forværring af epilepsi, demens, mulig vækstpotentiering af benign meningeom.

Diverse

Forøgelse eller fald i vægt, glukoseintolerance, forværring af porfyri, ødem, artralgier, benkramper, ændringer i libido, nældefeber, forværring af astma, øgede triglycerider, overfølsomhed.

DRUGSINTERAKTIONER

Data fra en enkeltdosis lægemiddel-lægemiddelinteraktionsundersøgelse, der involverer konjugerede østrogener og medroxyprogesteronacetat, indikerer, at den farmakokinetiske disposition af begge lægemidler ikke ændres, når lægemidlerne administreres samtidigt. Der er ikke udført andre kliniske lægemiddelinteraktionsstudier med konjugerede østrogener.

Metaboliske interaktioner

In vitro og in vivo undersøgelser har vist, at østrogener metaboliseres delvist af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Derfor kan inducere eller hæmmere af CYP3A4 påvirke østrogen-lægemiddelmetabolismen. Inducere af CYP3A4, såsom perikonpræparater (Hypericum perforatum), phenobarbital, carbamazepin og rifampin, kan reducere plasmakoncentrationer af østrogener, hvilket muligvis kan resultere i et fald i terapeutisk effekt og/eller ændringer i uterin blødningsprofil. Hæmmere af CYP3A4, såsom erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, itraconazol, ritonavir og grapefrugtjuice, kan øge plasmakoncentrationerne af østrogener og kan resultere i bivirkninger.

ADVARSLER

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

FORHOLDSREGLER

Kardiovaskulære lidelser

En øget risiko for slagtilfælde og DVT er blevet rapporteret med østrogen-alene behandling. En øget risiko for PE, DVT, slagtilfælde og MI er blevet rapporteret ved behandling med østrogen plus gestagen. Hvis nogen af disse hændelser opstår eller er mistanke om, bør østrogen med eller uden gestagenbehandling seponeres øjeblikkeligt.

Risikofaktorer for arteriel vaskulær sygdom (f.eks. hypertension, diabetes mellitus, tobaksbrug, hyperkolesterolæmi og fedme) og/eller venøs tromboemboli (VTE) (f.eks. personlig eller familiehistorie med VTE, fedme og systemisk lupus erythematosus) bør forvaltes hensigtsmæssigt.

Slag

I WHI østrogen-alene substudiet blev der rapporteret en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder i alderen 50 til 79 år, der fik daglig CE (0,625 mg) alene sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der fik placebo (45 versus 33 pr. 10.000) kvindeår). Stigningen i risiko blev påvist i år 1 og fortsatte [se Kliniske Studier ]. Hvis der opstår et slagtilfælde eller er mistanke om, bør østrogen-alene behandling seponeres øjeblikkeligt.

Undergruppeanalyser af kvinder i alderen 50 til 59 år tyder på ingen øget risiko for slagtilfælde for de kvinder, der får CE (0,625 mg) alene versus dem, der får placebo (18 versus 21 pr. 10.000 kvindeår).1

WHI østrogen plus progestin-substudiet blev der rapporteret en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder i alderen 50 til 79 år, der fik daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der fik placebo (33) mod 25 pr. 10.000 kvindeår) [se Kliniske Studier ]. Stigningen i risiko blev påvist efter det første år og varede ved.1 Hvis der opstår et slagtilfælde eller er mistanke om, bør østrogen plus gestagenbehandling seponeres øjeblikkeligt.

Koronar hjertesygdom

I WHI østrogen-alene substudiet blev der ikke rapporteret nogen samlet effekt på koronar hjertesygdom (CHD) hændelser (defineret som ikke-fatal MI, stille MI eller CHD død) hos kvinder, der fik østrogen alene sammenlignet med placebo2 [se Kliniske Studier ].

Undergruppeanalyser af kvinder i alderen 50 til 59 år tyder på en statistisk ikke-signifikant reduktion i CHD-hændelser (CE [0,625 mg]-alene sammenlignet med placebo) hos kvinder med mindre end 10 år siden overgangsalderen (8 versus 16 pr. 10.000 kvindeår) ).1

WHI østrogen plus progestin-substudiet var der en statistisk ikke-signifikant øget risiko for CHD-hændelser rapporteret hos kvinder, der fik daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinder, der fik placebo (41 versus 34 pr. 10.000 kvindeår) ).1 En stigning i relativ risiko blev påvist i år 1, og en tendens til faldende relativ risiko blev rapporteret i år 2 til 5 [se Kliniske Studier ].

Hos postmenopausale kvinder med dokumenteret hjertesygdom (n = 2.763, gennemsnitlig 66,7 år), i et kontrolleret klinisk forsøg med sekundær forebyggelse af kardiovaskulær sygdom (hjerte- og østrogen-/progestinerstatningsundersøgelse; HERS), behandling med daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) viste ingen kardiovaskulær fordel. I løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 4,1 år reducerede behandling med CE plus MPA ikke den samlede frekvens af CHD-hændelser hos postmenopausale kvinder med etableret CHD. Der var flere CHD-hændelser i den CE plus MPA-behandlede gruppe end i placebogruppen i år 1, men ikke i de efterfølgende år. To tusinde, tre hundrede og enogtyve (2.321) kvinder fra det oprindelige HERS-forsøg indvilligede i at deltage i en åben udvidelse af HERS, HERS II. Den gennemsnitlige opfølgning i HERS II var yderligere 2,7 år, i alt 6,8 år samlet. Hyppigheden af CHD-hændelser var sammenlignelige blandt kvinder i gruppen CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) og placebogruppen i HERS, HERS II og generelt.

Venøs tromboembolisme (VTE)

I WHI østrogen-alene substudiet var risikoen for VTE (DVT og PE) øget for kvinder, der fik daglig CE (0,625 mg) alene sammenlignet med placebo (30 versus 22 pr. 10.000 kvindeår), selvom kun den øgede risiko af DVT nåede statistisk signifikans (23 versus 15 pr. 10.000 kvindeår). Stigningen i VTE-risiko blev påvist i løbet af de første 2 år3 [se Kliniske Studier ]. Hvis der opstår en VTE eller er mistanke om, bør østrogen-alene behandling seponeres øjeblikkeligt.

I WHI østrogen plus progestin-substudiet blev der rapporteret en statistisk signifikant 2 gange større frekvens af VTE hos kvinder, der fik daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinder, der fik placebo (35 versus 17 pr. 10.000 kvindeår) . Statistisk signifikante stigninger i risikoen for både DVT (26 versus 13 pr. 10.000 kvindeår) og PE (18 versus 8 pr. 10.000 kvindeår) blev også påvist. Stigningen i VTE-risiko blev påvist i løbet af det første år og varede ved4 [se Kliniske Studier ]. Hvis der opstår en VTE eller er mistanke om, bør østrogen plus gestagenbehandling seponeres øjeblikkeligt.

Hvis det er muligt, bør østrogener seponeres mindst 4 til 6 uger før operation af den type, der er forbundet med en øget risiko for tromboemboli, eller i perioder med længerevarende immobilisering.

Maligne neoplasmer

Endometriecancer

En øget risiko for endometriecancer er blevet rapporteret ved brug af østrogenbehandling uden modsætning til en kvinde med en livmoder. Den rapporterede risiko for endometriecancer blandt østrogenbrugere uden modstand er omkring 2 til 12 gange større end hos ikke-brugere og synes afhængig af behandlingens varighed og østrogendosis. De fleste undersøgelser viser ingen signifikant øget risiko forbundet med brug af østrogener i mindre end 1 år. Den største risiko ser ud til at være forbundet med langvarig brug, med øget risiko på 15 til 24 gange i 5 til 10 år eller mere, og denne risiko har vist sig at vedvare i mindst 8 til 15 år efter østrogenbehandling er seponeret.

Klinisk overvågning af alle kvinder, der bruger østrogen alene eller østrogen plus gestagenbehandling er vigtig. Tilstrækkelige diagnostiske foranstaltninger, herunder rettet eller tilfældig endometrieprøvetagning, når det er indiceret, bør udføres for at udelukke malignitet hos postmenopausale kvinder med udiagnosticeret vedvarende eller tilbagevendende unormal genital blødning. Der er ingen beviser for, at brugen af naturlige østrogener resulterer i en anden endometrierisikoprofil end syntetiske østrogener med tilsvarende østrogendosis. Tilføjelse af et gestagen til postmenopausal østrogenbehandling har vist sig at reducere risikoen for endometriehyperplasi, som kan være en forløber for endometriecancer.

Brystkræft

Det vigtigste randomiserede kliniske forsøg, der giver information om brystkræft hos østrogen-alene brugere, er WHI-underundersøgelsen af daglig CE (0,625 mg)-alene. I WHI-østrogen-alene-substudiet, efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år, var daglig CE (0,625 mg)-alene ikke forbundet med en øget risiko for invasiv brystkræft [relativ risiko (RR) 0,80]5 [se Kliniske Studier ].

Det vigtigste randomiserede kliniske forsøg, der giver information om brystkræft hos østrogen plus gestagenbrugere, er WHI-underundersøgelsen af daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år rapporterede østrogen plus progestin-subundersøgelsen en øget risiko for invasiv brystkræft hos kvinder, der tog dagligt CE plus MPA. I denne delundersøgelse blev tidligere brug af østrogen-alene eller østrogen plus progestin-terapi rapporteret af 26 procent af kvinderne. Den relative risiko for invasiv brystkræft var 1,24, og den absolutte risiko var 41 versus 33 tilfælde pr. 10.000 kvindeår for CE plus MPA sammenlignet med placebo.6 Blandt kvinder, der rapporterede tidligere brug af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft cancer var 1,86, og den absolutte risiko var 46 versus 25 tilfælde pr. 10.000 kvindeår for CE plus MPA sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der ikke rapporterede nogen tidligere brug af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,09, og den absolutte risiko var 40 versus 36 tilfælde pr. 10.000 kvindeår for CE plus MPA sammenlignet med placebo. I det samme delstudie var invasive brystkræftformer større, var mere tilbøjelige til at være nodepositive og blev diagnosticeret på et mere fremskredent stadium i CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) gruppen sammenlignet med placebogruppen. Metastatisk sygdom var sjælden, uden nogen åbenbar forskel mellem de to grupper. Andre prognostiske faktorer, såsom histologisk undertype, grad og hormonreceptorstatus var ikke forskellige mellem grupperne [se Kliniske Studier ].

overensstemmelse med WHI kliniske forsøg har observationsstudier også rapporteret en øget risiko for brystkræft for østrogen plus gestagenbehandling og en mindre øget risiko for østrogen-alene behandling efter flere års brug. Risikoen steg med varigheden af brugen og så ud til at vende tilbage til baseline i løbet af ca. 5 år efter behandlingens ophør (kun observationsstudierne har væsentlige data om risikoen efter ophør). Observationsundersøgelser tyder også på, at risikoen for brystkræft var større og blev tydelig tidligere med østrogen plus gestagenbehandling sammenlignet med østrogen-alene behandling. Disse undersøgelser har imidlertid ikke fundet signifikant variation i risikoen for brystkræft blandt forskellige østrogen plus gestagen kombinationer, doser eller administrationsveje.

Brugen af østrogen alene og østrogen plus gestagen er blevet rapporteret at resultere i en stigning i unormale mammografier, hvilket kræver yderligere evaluering.

Alle kvinder bør modtage årlige brystundersøgelser af en sundhedsudbyder og udføre månedlige brystselvundersøgelser. Derudover bør mammografiundersøgelser planlægges baseret på patientens alder, risikofaktorer og tidligere mammografiresultater.

Livmoderhalskræft

WHI østrogen plus gestagen underundersøgelse rapporterede en statistisk ikke-signifikant øget risiko for ovariecancer. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år var den relative risiko for ovariecancer for CE plus MPA versus placebo 1,58 (95 procent CI 0,77-3,24). Den absolutte risiko for CE plus MPA versus placebo var 4 versus 3 tilfælde pr. 10.000 kvindeår.7 I nogle epidemiologiske undersøgelser har brugen af østrogen plus progestin og kun østrogenprodukter, især i 5 eller flere år, været forbundet med øget risiko for kræft i æggestokkene. Varigheden af eksponering forbundet med øget risiko er imidlertid ikke konsistent på tværs af alle epidemiologiske undersøgelser, og nogle rapporterer ingen sammenhæng.

Sandsynlig demens

WHIMS østrogen-alene hjælpestudie af WHI blev en population på 2.947 hysterektomerede kvinder i alderen 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (0,625 mg)-alene eller placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år blev 28 kvinder i østrogen-alene-gruppen og 19 kvinder i placebo-gruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for CE-alene versus placebo var 1,49 (95 procent CI 0,83-2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE-alene versus placebo var 37 versus 25 tilfælde pr. 10.000 kvindeår8 [se Brug i specifikke populationer , og Kliniske Studier ].

WHIMS estrogen plus progestin hjælpestudie af WHI blev en population på 4.532 postmenopausale kvinder i alderen 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) eller placebo. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år blev 40 kvinder i CE plus MPA-gruppen og 21 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 2,05 (95 procent CI 1,21-3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 45 versus 22 tilfælde pr. 10.000 kvindeår8 [se Brug i specifikke populationer , og Kliniske Studier ].

Når data fra de to populationer i WHIMS østrogen-alene og østrogen plus progestin hjælpeundersøgelser blev samlet som planlagt i WHIMS-protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60). Da begge supplerende undersøgelser blev udført på kvinder i alderen 65 til 79 år, er det uvist, om disse resultater gælder for yngre postmenopausale kvinder8 [se Brug i specifikke populationer , og Kliniske Studier ].

Galdeblære sygdom

En 2- til 4-dobling af risikoen for galdeblæresygdom, der kræver kirurgi hos postmenopausale kvinder, der får østrogener, er blevet rapporteret.

Hypercalcæmi

Østrogenadministration kan føre til alvorlig hypercalcæmi hos patienter med brystkræft og knoglemetastaser. Hvis der opstår hypercalcæmi, skal brugen af lægemidlet stoppes, og der skal træffes passende foranstaltninger for at reducere serumcalciumniveauet.

Visuelle abnormiteter

Retinal vaskulær trombose er blevet rapporteret hos patienter, der får østrogener. Afbryd medicinen i afventning af undersøgelse, hvis der er pludselig delvist eller fuldstændigt tab af synet, eller en pludselig indtræden af proptose, diplopi eller migræne. Hvis undersøgelse afslører papilleødem eller retinale vaskulære læsioner, bør østrogener seponeres permanent.

Anafylaktisk reaktion og angioødem

Tilfælde af anafylaksi, som udviklede sig inden for minutter til timer efter indtagelse af PREMARIN og kræver akut medicinsk behandling, er blevet rapporteret efter markedsføring. Hud (nældefeber, kløe, hævede læber-tunge-ansigt) og enten luftvejene (luftvejskompromittering) eller mave-tarmkanalen (mavesmerter, opkastning) er blevet bemærket.

Angioødem, der involverer tungen, strubehovedet, ansigtet, hænderne og fødderne, der kræver medicinsk indgriben, er forekommet efter markedsføring hos patienter, der tager PREMARIN. Hvis angioødem involverer tungen, glottis eller strubehovedet, kan der forekomme luftvejsobstruktion. Patienter, som udvikler en anafylaktisk reaktion med eller uden angioødem efter behandling med PREMARIN, bør ikke få PREMARIN igen.

Tilsætning af et gestagen, når en kvinde ikke har fået foretaget en hysterektomi

Undersøgelser af tilsætning af et progestin i 10 eller flere dage af en cyklus med østrogenadministration eller dagligt med østrogen i et kontinuerligt regime har rapporteret en lavere forekomst af endometriehyperplasi, end der ville blive induceret af østrogenbehandling alene. Endometriehyperplasi kan være en forløber for endometriecancer.

Der er dog mulige risici, der kan være forbundet med brugen af progestiner med østrogener sammenlignet med østrogen-alene regimer. Disse omfatter en øget risiko for brystkræft.

Forhøjet blodtryk

et lille antal case-rapporter er væsentlige stigninger i blodtrykket blevet tilskrevet idiosynkratiske reaktioner på østrogener. I et stort, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg blev der ikke set en generaliseret effekt af østrogenbehandling på blodtrykket.

Hypertriglyceridæmi

Hos kvinder med allerede eksisterende hypertriglyceridæmi kan østrogenbehandling være forbundet med forhøjede plasmatriglycerider, hvilket fører til pancreatitis. Overvej at afbryde behandlingen, hvis der opstår pancreatitis.

Nedsat leverfunktion og/eller tidligere historie med kolestatisk gulsot

Østrogener kan metaboliseres dårligt hos patienter med nedsat leverfunktion. For kvinder med en historie med kolestatisk gulsot i forbindelse med tidligere østrogenbrug eller med graviditet, bør der udvises forsigtighed, og i tilfælde af tilbagefald bør medicineringen seponeres.

Hypothyroidisme

Østrogenadministration fører til øgede niveauer af thyreoideabindende globulin (TBG). Kvinder med normal skjoldbruskkirtelfunktion kan kompensere for den øgede TBG ved at lave mere skjoldbruskkirtelhormon og dermed opretholde frie T4- og T3-serumkoncentrationer i normalområdet. Kvinder, der er afhængige af thyreoideahormonerstatningsterapi, og som også får østrogener, kan have behov for øgede doser af deres thyreoideasubstitutionsterapi. Disse kvinder bør have deres skjoldbruskkirtelfunktion overvåget for at opretholde deres frie thyreoideahormonniveauer i et acceptabelt område.

Væskeretention

Østrogener kan forårsage en vis grad af væskeophobning. Kvinder med tilstande, der kan være påvirket af denne faktor, såsom hjerte- eller nyredysfunktion, berettiger omhyggelig observation, når østrogen alene er ordineret.

Hypokalcæmi

Østrogenbehandling bør anvendes med forsigtighed hos personer med hypoparathyroidisme, da østrogen-induceret hypocalcæmi kan forekomme.

Arveligt angioødem

Eksogene østrogener kan forværre symptomer på angioødem hos kvinder med arvelig angioødem.

Forværring af endometriose

Nogle få tilfælde af malign transformation af resterende endometrieimplantater er blevet rapporteret hos kvinder behandlet efter hysterektomi med østrogen alene. For kvinder, der vides at have resterende endometriose efter hysterektomi, bør tilsætning af gestagen overvejes.

Forværring af andre tilstande

Østrogenbehandling kan forårsage en forværring af astma, diabetes mellitus, epilepsi, migræne, porfyri, systemisk lupus erythematosus og hepatiske hæmangiomer og bør anvendes med forsigtighed hos kvinder med disse tilstande.

Laboratorieprøver

Serum follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer har ikke vist sig at være nyttige til behandling af moderate til svære vasomotoriske symptomer og moderate til svære symptomer på vulva og vaginal atrofi.

Laboratorieparametre kan være nyttige til at vejlede dosis til behandling af hypoøstrogenisme på grund af hypogonadisme, kastration og primær ovariesvigt.

Interaktioner med lægemiddel-laboratorietest

Accelereret protrombintid, delvis tromboplastintid og blodpladeaggregeringstid; øget trombocyttal; øget faktor II, VII antigen, VIII antigen, VIII koagulant aktivitet, IX, X, XII, VII-X kompleks, II-VII-X kompleks og beta-thromboglobulin; nedsatte niveauer af antifaktor Xa og antithrombin III, nedsat antithrombin III-aktivitet; øgede niveauer af fibrinogen og fibrinogenaktivitet; øget plasminogenantigen og aktivitet.

Forøgede niveauer af thyreoideabindende globulin (TBG) fører til øgede cirkulerende totale thyreoideahormonniveauer målt ved proteinbundet jod (PBI), T4-niveauer (ved kolonne eller ved radioimmunoassay) eller T3-niveauer ved radioimmunoassay. T3-harpiksoptagelsen er nedsat, hvilket afspejler den forhøjede TBG. Fri T4 og fri T3 koncentrationer er uændrede. Kvinder i skjoldbruskkirteludskiftningsterapi kan have behov for højere doser af skjoldbruskkirtelhormon.

Andre bindende proteiner kan være forhøjet i serum, for eksempel kortikosteroidbindende globulin (CBG), kønshormonbindende globulin (SHBG), hvilket fører til henholdsvis øget total cirkulerende kortikosteroider og kønssteroider. Frie hormonkoncentrationer, såsom testosteron og østradiol, kan være nedsat. Andre plasmaproteiner kan være forhøjede (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

Forøgede plasma-high-density lipoprotein (HDL) og HDL2-kolesterol-subfraktionskoncentrationer, reducerede low-density lipoprotein (LDL)-kolesterolkoncentrationer, øgede triglyceridniveauer.

Nedsat glukosetolerance.

Patientrådgivningsinformation

Se FDA-godkendt patientmærkning (PATIENTINFORMATION).

Vaginal blødning

Informer postmenopausale kvinder om vigtigheden af at rapportere vaginal blødning til deres læge så hurtigt som muligt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Mulige alvorlige bivirkninger med østrogener

Informer postmenopausale kvinder om mulige alvorlige bivirkninger ved østrogenbehandling, herunder hjerte-kar-sygdomme, maligne neoplasmer og sandsynlig demens [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Mulige mindre alvorlige, men almindelige bivirkninger med østrogener

Informer postmenopausale kvinder om mulige mindre alvorlige, men almindelige bivirkninger ved østrogenbehandling, såsom hovedpine, brystsmerter og ømhed, kvalme og opkastning.

Ikke-klinisk toksikologi

Karcinogenese, mutagenese, svækkelse af fertilitet

Langvarig kontinuerlig administration af naturlige og syntetiske østrogener i visse dyrearter øger hyppigheden af karcinomer i bryst, livmoder, livmoderhals, vagina, testikler og lever.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

PREMARIN bør ikke anvendes under graviditet [se KONTRAINDIKATIONER ]. Der ser ud til at være ringe eller ingen øget risiko for fødselsdefekter hos børn født af kvinder, der utilsigtet har brugt østrogener og gestagen som oral prævention under den tidlige graviditet.

Ammende mødre

PREMARIN bør ikke anvendes under amning. Østrogenadministration til ammende kvinder har vist sig at reducere mængden og kvaliteten af modermælken. Påviselige mængder af østrogener er blevet identificeret i modermælken hos mødre, der modtager østrogen-alene behandling. Der skal udvises forsigtighed, når PREMARIN administreres til en ammende kvinde.

Pædiatrisk brug

Østrogenterapi er blevet brugt til induktion af puberteten hos unge med nogle former for pubertetsforsinkelse. Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er på anden vis ikke blevet fastslået.

Store og gentagne doser af østrogen over en længere periode har vist sig at fremskynde epifyselukning, hvilket kan resultere i kort statur, hvis behandlingen påbegyndes før afslutningen af den fysiologiske pubertet hos normalt udviklende børn. Hvis østrogen administreres til patienter, hvis knoglevækst ikke er fuldstændig, anbefales periodisk overvågning af knoglemodning og virkninger på epifysecentre under østrogenadministration.

Østrogenbehandling af præpubertale piger inducerer også for tidlig brystudvikling og vaginal cornification og kan inducere vaginal blødning. Hos drenge kan østrogenbehandling ændre den normale pubertetsproces og fremkalde gynækomasti.

Geriatrisk brug

Der har ikke været et tilstrækkeligt antal geriatriske patienter involveret i undersøgelser med brug af PREMARIN til at afgøre, om de over 65 år adskiller sig fra yngre forsøgspersoner i deres respons på PREMARIN.

Kvindesundhedsinitiativets undersøgelse

WHI østrogen-alene substudiet (daglig CE 0,625 mg-alene versus placebo) var der en højere relativ risiko for slagtilfælde hos kvinder over 65 år [se Kliniske Studier ].

I WHI østrogen plus progestin-substudiet (daglig CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg]) var der en højere relativ risiko for ikke-fatalt slagtilfælde og invasiv brystkræft hos kvinder over 65 år [se Kliniske Studier ].

Kvindesundhedsinitiativet Hukommelsesundersøgelse

I WHIMS supplerende undersøgelser af postmenopausale kvinder i alderen 65 til 79 år var der en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens hos kvinder, der fik østrogen alene eller østrogen plus progestin sammenlignet med placebo [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Kliniske Studier ].

Da begge supplerende undersøgelser blev udført på kvinder i alderen 65 til 79 år, er det uvist, om disse resultater gælder for yngre postmenopausale kvinder8 [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Kliniske Studier ].

Nedsat nyrefunktion

Virkningen af nedsat nyrefunktion på farmakokinetikken af PREMARIN er ikke blevet undersøgt.

Nedsat leverfunktion

Virkningen af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af PREMARIN er ikke blevet undersøgt.

REFERENCER

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal hormonbehandling og risiko for hjerte-kar-sygdomme efter alder og år siden overgangsalderen. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugerede hesteøstrogener og koronar hjertesygdom. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al. Venøs trombose og konjugeret hesteøstrogen hos kvinder uden livmoder. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Østrogen Plus gestagen og risiko for venøs trombose. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effekter af konjugerede hesteøstrogener på brystkræft og mammografiscreening hos postmenopausale kvinder med hysterektomi. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Påvirkning af østrogen plus gestagen på brystkræft og mammografi hos raske postmenopausale kvinder. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effekter af østrogen plus gestagen på gynækologiske kræftformer og associerede diagnostiske procedurer. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugerede hesteøstrogener og forekomst af sandsynlig demens og mild kognitiv svækkelse hos postmenopausale kvinder. JAMA. 2004;291:29472958.

OVERDOSIS

Overdosering af østrogen kan forårsage kvalme, opkastning, ømhed i brysterne, mavesmerter, døsighed og træthed, og abstinensblødninger kan forekomme hos kvinder. Behandling af overdosering består af seponering af PREMARIN-behandling med indførelse af passende symptomatisk behandling.

KONTRAINDIKATIONER

PREMARIN-behandling er kontraindiceret til personer med en af følgende tilstande:

• Udiagnosticeret unormal genital blødning
• Kendt, mistænkt eller historie med brystkræft undtagen hos passende udvalgte patienter, der behandles for metastatisk sygdom
• Kendt eller mistænkt østrogenafhængig neoplasi
• Aktiv DVT, PE eller en historie om disse tilstande
• Aktiv arteriel tromboembolisk sygdom (for eksempel slagtilfælde og MI) eller en historie med disse tilstande
• Kendt anafylaktisk reaktion eller angioødem med Premarin
• Kendt leversvækkelse eller sygdom
• Kendt protein C, protein S eller antitrombinmangel eller andre kendte trombofile lidelser.
• Kendt eller mistænkt graviditet

KLINISK FARMAKOLOGI

Handlingsmekanisme

Endogene østrogener er i høj grad ansvarlige for udvikling og vedligeholdelse af det kvindelige reproduktive system og sekundære seksuelle egenskaber. Selvom cirkulerende østrogener eksisterer i en dynamisk ligevægt af metaboliske interkonversioner, er østradiol det vigtigste intracellulære humane østrogen og er væsentligt mere potent end dets metabolitter, østron og østriol, på receptorniveau.

Den primære kilde til østrogen hos normalt cyklende voksne kvinder er ovariefolliklen, som udskiller 70 til 500 mcg østradiol dagligt, afhængigt af fasen af menstruationscyklussen. Efter overgangsalderen produceres det meste endogene østrogen ved omdannelse af androstenedion, udskilt af binyrebarken, til østron i det perifere væv. Således er østron og den sulfatkonjugerede form, østronsulfat, de mest udbredte cirkulerende østrogener hos postmenopausale kvinder.

Østrogener virker gennem binding til nukleare receptorer i østrogen-reagerende væv. Til dato er to østrogenreceptorer blevet identificeret. Disse varierer i forhold fra væv til væv.

Cirkulerende østrogener modulerer hypofysekretionen af gonadotropinerne, luteiniserende hormon (LH) og FSH gennem en negativ feedback-mekanisme. Østrogener virker ved at reducere de forhøjede niveauer af disse gonadotropiner, som ses hos postmenopausale kvinder.

Farmakodynamik

Der er ingen farmakodynamiske data for PREMARIN.

Farmakokinetik

Absorption

Konjugerede østrogener er vandopløselige og absorberes fra mave-tarmkanalen efter frigivelse fra lægemiddelformuleringen. PREMARIN-tabletten frigiver konjugerede østrogener langsomt over flere timer. Tabel 2 opsummerer de gennemsnitlige farmakokinetiske parametre for ukonjugerede og konjugerede østrogener efter administration af 1 x 0,625 mg og 1 x 1,25 mg tabletter til raske postmenopausale kvinder.

Mad effekt: Farmakokinetikken af PREMARIN 0,45 mg og 1,25 mg tabletter blev vurderet efter en enkelt dosis med en fedtrig morgenmad og med fastende administration. Cmax og AUC for østrogener blev ændret ca. 3-13 %. Ændringerne i Cmax og AUC anses ikke for at være klinisk betydningsfulde, derfor kan PREMARIN tages uden hensyntagen til måltider.

TABEL 2: FARMAKOKINETISKE PARAMETRE FOR PREMARIN

Fordeling

Fordelingen af eksogene østrogener svarer til fordelingen af endogene østrogener. Østrogener er vidt udbredt i kroppen og findes generelt i højere koncentrationer i kønshormonets målorganer. Østrogener cirkulerer i blodet stort set bundet til kønshormonbindende globulin (SHBG) og albumin.

Metabolisme

Eksogene østrogener metaboliseres på samme måde som endogene østrogener. Cirkulerende østrogener eksisterer i en dynamisk ligevægt af metaboliske interkonversioner. Disse transformationer finder hovedsageligt sted i leveren. Østradiol omdannes reversibelt til østron, og begge kan omdannes til østriol, som er en væsentlig metabolit i urinen. Østrogener gennemgår også enterohepatisk recirkulation via sulfat- og glucuronidkonjugering i leveren, galdeudskillelse af konjugater i tarmen og hydrolyse i tarmen efterfulgt af reabsorption. Hos postmenopausale kvinder eksisterer en betydelig del af de cirkulerende østrogener som sulfatkonjugater, især østronsulfat, som tjener som et cirkulerende reservoir for dannelsen af mere aktive østrogener.

Udskillelse

Østradiol, østron og østriol udskilles i urinen sammen med glucuronid- og sulfatkonjugater.

Brug i specifikke populationer

Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser med Premarin i specifikke populationer, inklusive patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion.

Kliniske Studier

Virkninger på vasomotoriske symptomer

det første år af Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE) undersøgelsen blev i alt 2.805 postmenopausale kvinder (gennemsnitsalder 53,3 ± 4,9 år) tilfældigt fordelt til en af otte behandlingsgrupper af enten placebo eller konjugerede østrogener, med eller uden medroxyprogesteronacetat. Effekten af vasomotoriske symptomer blev vurderet i løbet af de første 12 ugers behandling hos en undergruppe af symptomatiske kvinder (n = 241), som havde mindst syv moderate til svære hedeture dagligt eller mindst 50 moderate til svære hedeture i ugen før randomisering . PREMARIN (0,3 mg, 0,45 mg og 0,625 mg tabletter) viste sig at være statistisk bedre end placebo i uge 4 og 12 til lindring af både hyppigheden og sværhedsgraden af moderate til svære vasomotoriske symptomer. Tabel 3 viser det justerede gennemsnitlige antal hedeture i PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg og 0,625 mg og placebo-grupperne i løbet af den indledende 12-ugers periode.

Virkninger på vulva og vaginal atrofi

Resultater af vaginale modningsindekser ved cyklus 6 og 13 viste, at forskellene fra placebo var statistisk signifikante (p

Effekter på knoglemineraltæthed

Sundhed og osteoporose, gestagen og østrogen (HOPE) undersøgelse

HOPE-studiet var et dobbeltblindt, randomiseret, placebo/aktivt lægemiddel-kontrolleret, multicenter-studie af raske postmenopausale kvinder med en intakt livmoder. Forsøgspersonerne (gennemsnitsalder 53,3 ± 4,9 år) var 2,3 ± 0,9 år i gennemsnit siden overgangsalderen og tog en 600 mg tablet af elementært calcium (Caltrate™) dagligt. Forsøgspersonerne fik ikke D-vitamintilskud. De blev behandlet med PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg eller placebo. Forebyggelse af knogletab blev vurderet ved måling af knoglemineraltæthed (BMD), primært ved den anteroposteriore lændehvirvelsøjle (L2 til L4). Sekundært blev BMD-målinger af hele kroppen, lårbenshalsen og trochanter også analyseret. Serum osteocalcin, urincalcium og Ntelopeptid blev brugt som knogleomsætningsmarkører (BTM) ved cyklus 6, 13, 19 og 26.

Intent-to-treat emner

Alle aktive behandlingsgrupper udviste signifikante forskelle fra placebo i hvert af de fire BMD-endepunkter ved cyklus 6, 13, 19 og 26. Den gennemsnitlige procentvise stigning i det primære effektmål (L2 til L4 BMD) ved den endelige evaluering under behandling ( cyklus 26 for dem, der fuldførte og den sidste tilgængelige evaluering for dem, der stoppede tidligt) var 2,46 procent med 0,625 mg, 2,26 procent med 0,45 mg og 1,13 procent med 0,3 mg. Placebogruppen viste et gennemsnitligt procentfald fra baseline ved den endelige evaluering på 2,45 procent.

Disse resultater viser, at de lavere doser af PREMARIN var effektive til at øge L2 til L4 BMD sammenlignet med placebo og understøtter derfor effektiviteten af de lavere doser.

Analysen for de andre tre BMD-endepunkter gav gennemsnitlige procentvise ændringer fra baseline i lårbenstrochanter, som generelt var større end dem, der blev set for L2 til L4, og ændringer i lårbenshalsen og den samlede krop, der generelt var mindre end dem, der blev set for L2 til L4. Signifikante forskelle mellem grupperne indikerede, at hver af PREMARIN-behandlingerne var mere effektive end placebo for alle tre af disse yderligere BMD-endepunkter. Med hensyn til lårbenshals og total krop viste de aktive behandlingsgrupper alle gennemsnitlige procentvise stigninger i BMD, mens placebobehandling blev ledsaget af gennemsnitlige procentfald. For femoral trochanter viste hver af PREMARIN-dosisgrupperne en gennemsnitlig procentstigning, der var signifikant større end den lille stigning, der blev set i placebogruppen. De procentvise ændringer fra baseline til endelig evaluering er vist i tabel 4.

TABEL 4: PROCENT ÆNDRING I KNOGLEMINERALDENSITET: SAMMENLIGNING MELLEM AKTIVE- OG PLACEBO-GRUPPER I BEHANDLINGENS INTENT-AT-BEHANDLING POPULATION, LOCF

Figur 1 viser den kumulative procentdel af forsøgspersoner med ændringer fra baseline lig med eller større end værdien vist på x-aksen.

Figur 1: KUMULATIV PROCENT AF EMNER MED ÆNDRINGER FRA BASELINE I RYGGSTYRETS BMD I GIVET STØRRELSE ELLER MERE I PREMARIN®- OG PLACEBO-GRUPPER

De gennemsnitlige procentvise ændringer fra baseline i L2 til L4 BMD for kvinder, der gennemførte knogletæthedsundersøgelsen, er vist med standardfejlsøjler efter behandlingsgruppe i figur 2. Signifikante forskelle mellem hver af PREMARIN-dosisgrupperne og placebo blev fundet ved cyklus 6, 13 , 19 og 26.

Figur 2: JUSTERET MIDDEL(SE) PROCENT ÆNDRING FRA BASELINE VED HVER CYKUS I RUG-BMD: EMNER, DER FULDFØRES I PREMARIN-GRUPPER OG PLACEBO

Knogleomsætningsmarkørerne, serum osteocalcin og urin-N-telopeptid, faldt signifikant (p

Effekter på kvindelig hypogonadisme

kliniske undersøgelser af forsinket pubertet på grund af kvindelig hypogonadisme blev brystudviklingen induceret af doser så lave som 0,15 mg. Doseringen kan titreres gradvist opad med 6- til 12 måneders intervaller efter behov for at opnå passende fremgang i knoglealderen og eventuel epifyselukning. Kliniske undersøgelser tyder på, at doser på 0,15 mg, 0,3 mg og 0,6 mg er forbundet med gennemsnitlige forhold mellem knoglealdersfremgang og kronologisk aldersprogression (BA/CA) på henholdsvis 1,1, 1,5 og 2,1. (PREMARIN i dosisstyrken 0,15 mg er ikke tilgængelig kommercielt). Tilgængelige data tyder på, at kronisk dosering med 0,625 mg er tilstrækkelig til at fremkalde kunstig cyklisk menstruation med sekventiel progestinbehandling og til at opretholde knoglemineraltæthed efter opnåelse af skeletmodenhed.

Kvinders sundhedsinitiativ undersøgelser

WHI indskrev ca. 27.000 overvejende raske postmenopausale kvinder i to delstudier for at vurdere risici og fordele ved daglig oral CE (0,625 mg) alene eller i kombination med MPA (2,5 mg) sammenlignet med placebo i forebyggelsen af visse kroniske sygdomme. Det primære endepunkt var forekomsten af CHD (defineret som ikke-fatal MI, stille MI og CHD død), med invasiv brystkræft som det primære uønskede resultat. Et "globalt indeks" inkluderede den tidligste forekomst af CHD, invasiv brystkræft, slagtilfælde, PE, endometriecancer (kun i CE plus MPA-underundersøgelsen), kolorektal cancer, hoftebrud eller død på grund af andre årsager. Disse delstudier evaluerede ikke virkningerne af CE-alene eller CE plus MPA på menopausale symptomer.

WHI østrogen-alene delstudie

WHI østrogen-alene substudiet blev stoppet tidligt, fordi der blev observeret en øget risiko for slagtilfælde, og det blev vurderet, at der ikke ville blive indhentet yderligere information om risici og fordele ved østrogen alene i forudbestemte primære endepunkter.

Resultaterne af østrogen-alene underundersøgelsen, som omfattede 10.739 kvinder (gennemsnitligt 63 år, spænder fra 50 til 79; 75,3 procent hvide, 15,1 procent sorte, 6,1 procent latinamerikanske, 3,6 procent andre) efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år, er vist i tabel 5.

TABEL 5: RELATIV OG ABSOLUT RISIKO SETS I ØSTROGEN-UNDERSØGELSEN AF WHIa

For de resultater inkluderet i WHI "globale indeks", som nåede statistisk signifikans, var den absolutte overrisiko pr. 10.000 kvindeår i gruppen behandlet med CE-alene 12 flere slagtilfælde, mens den absolutte risikoreduktion pr. 10.000 kvindeår var 7 færre hoftefrakturer.9 Den absolutte overrisiko for hændelser inkluderet i det "globale indeks" var ikke-signifikante 5 hændelser pr. 10.000 kvindeår. Der var ingen forskel mellem grupperne med hensyn til dødelighed af alle årsager.

Der blev ikke rapporteret nogen overordnet forskel for primære CHD-hændelser (ikke-fatal MI, stille MI og CHD-død) og invasiv brystcancerforekomst hos kvinder, der fik CE-alene sammenlignet med placebo, i de endelige centralt bedømte resultater fra østrogen-alene substudiet efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år. Se tabel 5.

Centralt vurderede resultater for apopleksihændelser fra østrogen-alene substudiet, efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år, rapporterede ingen signifikant forskel i fordelingen af apopleksi subtype eller sværhedsgrad, inklusive fatale apopleksier, hos kvinder, der fik CE-alene sammenlignet med placebo. Østrogen alene øgede risikoen for iskæmisk slagtilfælde, og denne overrisiko var til stede i alle undergrupper af undersøgte kvinder.10

Tidspunktet for påbegyndelse af østrogen-alene behandling i forhold til starten af overgangsalderen kan påvirke den overordnede risiko-benefit-profil. WHI østrogen-alene substudiet stratificeret efter alder viste hos kvinder i alderen 50-59 år en ikke-signifikant tendens til reduceret risiko for CHD [hazard ratio (HR) 0,63 (95 procent CI 0,36-1,09)] og overordnet dødelighed [HR 0,71 (95 procent CI 0,46-1,11)].

WHI østrogen plus gestagen underundersøgelse

WHI østrogen plus progestin underundersøgelsen blev stoppet tidligt. Ifølge den foruddefinerede stopregel, efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 års behandling, oversteg den øgede risiko for invasiv brystkræft og kardiovaskulære hændelser de specificerede fordele inkluderet i det "globale indeks". Den absolutte overrisiko for hændelser inkluderet i det "globale indeks" var 19 pr. 10.000 kvindeår.

For de resultater inkluderet i WHI "globale indeks", som nåede statistisk signifikans efter 5,6 års opfølgning, var de absolutte overrisici pr. 10.000 kvindeår i gruppen behandlet med CE plus MPA 7 flere CHD-hændelser, 8 flere slagtilfælde, 10 flere PE'er og 8 flere invasive brystkræfttilfælde, mens de absolutte risikoreduktioner pr. 10.000 kvindeår var 6 færre kolorektale cancere og 5 færre hoftebrud.

Resultaterne af østrogen plus progestin-subundersøgelsen, som omfattede 16.608 kvinder (gennemsnitlig 63 år, spænder fra 50 til 79; 83,9 procent hvide, 6,8 procent sorte, 5,4 procent latinamerikanske, 3,9 procent andre) er vist i tabel 6. Disse resultater afspejler centralt. bedømte data efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år.

TABEL 6: RELATIV OG ABSOLUT RISIKO SETS I ESTROGEN PLUS PROGESTIN UNDERSØGELSEN AF HVILKE I GENNEMSNITLIG 5,6 ÅRSa,b

Tidspunktet for påbegyndelse af østrogenbehandling i forhold til starten af overgangsalderen kan påvirke den samlede risiko-benefit-profil. WHI østrogen plus progestin-substudiet stratificeret efter alder viste hos kvinder i alderen 50-59 år en ikke-signifikant tendens mod reduceret risiko for samlet dødelighed [HR 0,69 (95 procent CI 0,44-1,07)].

Women's Health Initiative Memory Study

WHIMS-østrogen-alene supplerende undersøgelse af WHI indskrev 2.947 overvejende raske hysterektomerede postmenopausale kvinder i alderen 65 til 79 år (45 procent var 65 til 69 år gamle; 36 procent var 70 til 74 år gamle; 19 procent var 75 år gamle og ældre) for at evaluere virkningerne af daglig CE (0,625 mg)-alene på forekomsten af sandsynlig demens (primært resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år var den relative risiko for sandsynlig demens for CE-alene versus placebo 1,49 (95 procent CI 0,83-2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE-alene versus placebo var 37 versus 25 tilfælde pr. 10.000 kvindeår. Sandsynlig demens som defineret i denne undersøgelse inkluderede Alzheimers sygdom (AD), vaskulær demens (VaD) og blandede typer (der har træk af både AD og VaD). Den mest almindelige klassificering af sandsynlig demens i behandlingsgruppen og placebogrupperne var AD. Da den supplerende undersøgelse blev udført med kvinder i alderen 65 til 79 år, er det uvist, om disse resultater gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Brug i specifikke populationer ].

WHIMS estrogen plus progestin-undersøgelsen inkluderede 4.532 overvejende raske postmenopausale kvinder 65 år og ældre (47 procent var 65 til 69 år gamle; 35 procent var 70 til 74 år; 18 procent var 75 år og ældre) til at evaluere virkningerne af daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) på forekomsten af sandsynlig demens (primært resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år var den relative risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA 2,05 (95 procent CI, 1,21-3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) versus placebo var 45 versus 22 pr. 10.000 kvindeår. Sandsynlig demens som defineret i denne undersøgelse omfattede AD, VaD og blandede typer (med træk af både AD og VaD). Den mest almindelige klassificering af sandsynlig demens i både behandlings- og placebogruppen var AD. Da den supplerende undersøgelse blev udført med kvinder i alderen 65 til 79 år, er det uvist, om disse resultater gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Brug i specifikke populationer ].

Når data fra de to populationer blev samlet som planlagt i WHIMS-protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60).

Forskelle mellem grupperne blev tydelige i det første behandlingsår. Det er ukendt, om disse resultater gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Brug i specifikke populationer ].

REFERENCER

9. Jackson RD, et al. Effekter af konjugeret hesteøstrogen på risikoen for frakturer og BMD hos postmenopausale kvinder med hysterektomi: Resultater fra det randomiserede forsøg på kvindesundhedsinitiativet. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL, et al. Effekter af konjugeret hesteøstrogen på slagtilfælde i Women's Health Initiative. Cirkulation. 2006;113:2425-2434.

PATIENTOPLYSNINGER

PREMARIN® (prem-uh-rin) (konjugeret østrogen) Tabletter, USP

Læs denne PATIENTINFORMATION, før du begynder at tage PREMARIN, og læs, hvad du får, hver gang du genopfylder din PREMARIN-recept. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger træder ikke i stedet for at tale med din sundhedsplejerske om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er PREMARIN?

PREMARIN er et lægemiddel, der indeholder en blanding af østrogenhormoner.

Hvad bruges PREMARIN til?

PREMARIN bruges efter overgangsalderen til:

• Reducer moderate til svære hedeture Østrogener er hormoner lavet af en kvindes æggestokke. Æggestokkene holder normalt op med at danne østrogener, når en kvinde er mellem 45 og 55 år. Dette fald i kroppens østrogenniveauer forårsager "livsændringen" eller overgangsalderen (slutningen af månedlige menstruationer). Nogle gange fjernes begge æggestokke under en operation, før den naturlige overgangsalder finder sted. Det pludselige fald i østrogenniveauet forårsager "kirurgisk overgangsalder." Når østrogenniveauet begynder at falde, får nogle kvinder meget ubehagelige symptomer, såsom varmefølelse i ansigtet, halsen og brystet, eller pludselige stærke følelser af varme og sveden ("hedeture" eller "hedeture"). Hos nogle kvinder er symptomerne milde, og de behøver ikke at tage østrogener. Hos andre kvinder kan symptomerne være mere alvorlige.
• Behandl overgangsalderens forandringer i og omkring skeden Du og din sundhedsplejerske bør regelmæssigt tale om, hvorvidt du stadig har brug for behandling med PREMARIN for at kontrollere disse problemer. Hvis du kun bruger PREMARIN til at behandle dine overgangsalder i og omkring din vagina, skal du tale med din læge om, hvorvidt et aktuelt vaginalt produkt ville være bedre for dig.
• Hjælp med at reducere dine chancer for at få osteoporose (tynde svage knogler) Osteoporose fra overgangsalderen er en udtynding af knoglerne, der gør dem svagere og nemmere at knække. Hvis du kun bruger PREMARIN for at forhindre osteoporose på grund af overgangsalderen, skal du tale med din læge om, hvorvidt en anden behandling eller medicin uden østrogener kan være bedre for dig. Vægtbærende motion, som at gå eller løbe, og at tage calcium (1500 mg/dag af elementært calcium) og vitamin D (400-800 IE/dag) kosttilskud kan også nedsætte dine chancer for at få postmenopausal osteoporose. Det er vigtigt at tale om træning og kosttilskud med din sundhedsplejerske, før du starter dem. Du og din sundhedsplejerske bør regelmæssigt tale om, hvorvidt du stadig har brug for behandling med PREMARIN.

PREMARIN bruges også til:

• Behandl visse tilstande hos kvinder før overgangsalderen, hvis deres æggestokke ikke producerer nok østrogen naturligt.
• Lindre symptomer på visse kræftformer, der har spredt sig gennem kroppen, hos mænd og kvinder

Hvem bør ikke tage PREMARIN?

Tag ikke PREMARIN, hvis du:

• Har usædvanlig vaginal blødning
• Har i øjeblikket eller har haft visse kræftformer Østrogener kan øge chancen for at få visse typer kræft, herunder kræft i brystet eller livmoderen. Hvis du har eller har haft kræft, skal du tale med din læge om, hvorvidt du skal bruge PREMARIN.
• Havde et slagtilfælde eller hjerteanfald
• Har i øjeblikket eller har haft blodpropper
• Har i øjeblikket eller har haft leverproblemer
• Har fået konstateret en blødningsforstyrrelse
• Er allergisk over for PREMARIN eller nogen af dets ingredienser Se slutningen af denne indlægsseddel for en liste over ingredienser i PREMARIN.
• Tror du kan være gravid

Fortæl det til din læge

• Hvis du har en usædvanlig vaginal blødning Vaginal blødning efter overgangsalderen kan være et advarselstegn på kræft i livmoderen (livmoderen). Din læge bør kontrollere enhver usædvanlig vaginal blødning for at finde ud af årsagen.
• Om alle dine medicinske problemer Din sundhedsplejerske skal muligvis tjekke dig mere omhyggeligt, hvis du har visse tilstande, såsom astma (hvæsen), epilepsi (anfald), diabetes, migræne, endometriose, lupus, problemer med dit hjerte, lever, skjoldbruskkirtel, nyrer eller calciumniveauer i dit blod.
• Om al den medicin, du tager Dette omfatter receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin, vitaminer og naturlægemidler. Nogle lægemidler kan påvirke, hvordan PREMARIN virker. PREMARIN kan også påvirke, hvordan din anden medicin virker.
• Hvis du skal opereres eller skal ligge i seng Du skal muligvis stoppe med at tage PREMARIN.
• Hvis du ammer Hormonerne i PREMARIN kan gå over i din mælk.

Hvordan skal jeg tage PREMARIN?

• Tag en PREMARIN tablet på samme tid hver dag
• Hvis du glemmer en dosis, skal du tage den så hurtigt som muligt. Hvis det næsten er tid til din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og gå tilbage til din normale tidsplan. Tag ikke 2 doser på samme tid.
• Østrogener bør kun anvendes i den lavest mulige dosis til din behandling, så længe det er nødvendigt. Du og din læge bør tale regelmæssigt (for eksempel hver 3. til 6. måned) om den dosis, du tager, og om du stadig har brug for behandling med PREMARIN.
• Hvis du ser noget, der ligner en tablet i din afføring, skal du tale med din læge.
• Tag PREMARIN med eller uden mad.

Hvad er de mulige bivirkninger af PREMARIN?

Bivirkninger er grupperet efter, hvor alvorlige de er, og hvor ofte de opstår, når du bliver behandlet.

Alvorlige, men mindre almindelige bivirkninger omfatter:

• Hjerteanfald
• Slag
• Blodpropper
• Demens
• Brystkræft
• Kræft i slimhinden i livmoderen (livmoderen)
• Kræft i æggestokken
• Højt blodtryk
• Højt blodsukker
• Galdeblære sygdom
• Leverproblemer
• Forstørrelse af godartede tumorer i livmoderen ("fibromer")
• Alvorlige allergiske reaktioner

Ring til din læge med det samme, hvis du får nogle af følgende advarselstegn eller andre usædvanlige symptomer, der bekymrer dig:

• Nye brystklumper
• Usædvanlig vaginal blødning
• Ændringer i syn eller tale
• Pludselig ny kraftig hovedpine
• Alvorlige smerter i brystet eller benene med eller uden åndenød, svaghed og træthed
• Hævede læber, tunge og ansigt

Mindre alvorlige, men almindelige bivirkninger omfatter:

• Hovedpine
• Brystsmerter
• Uregelmæssig vaginal blødning eller pletblødning
• Mave/mavekramper/oppustethed
• Kvalme og opkast
• Hårtab
• Væskeretention
• Vaginal gærinfektion

Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af PREMARIN. For mere information, spørg din læge eller apotek om råd om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvad kan jeg gøre for at mindske mine chancer for at få en alvorlig bivirkning med PREMARIN?

• Tal med din læge regelmæssigt om, hvorvidt du skal fortsætte med at tage PREMARIN
• Hvis du har en livmoder, skal du tale med din læge om, hvorvidt tilsætning af gestagen er det rigtige for dig. Tilsætning af et gestagen anbefales generelt til kvinder med en livmoder for at mindske chancen for at få kræft i livmoderen (livmoderen).
• Kontakt din læge med det samme, hvis du får vaginal blødning, mens du tager PREMARIN
• Få en bækkenundersøgelse, brystundersøgelse og mammografi (brystrøntgen) hvert år, medmindre din læge fortæller dig noget andet. Hvis medlemmer af din familie har haft brystkræft, eller hvis du nogensinde har haft brystklumper eller en unormal mammografi, skal du muligvis have brystundersøgelser oftere.
• Hvis du har forhøjet blodtryk, højt kolesterol (fedt i blodet), diabetes, er overvægtig, eller hvis du bruger tobak, kan du have større chancer for at få hjertesygdom. Spørg din sundhedsplejerske om måder at reducere dine chancer for at få hjertesygdomme.

Generel information om sikker og effektiv brug af PREMARIN

Lægemidler ordineres nogle gange til tilstande, der ikke er nævnt i indlægssedler. Tag ikke PREMARIN til tilstande, som det ikke er ordineret til. Giv ikke PREMARIN til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Opbevar PREMARIN utilgængeligt for børn

Denne folder giver en oversigt over de vigtigste oplysninger om PREMARIN. Hvis du vil have mere information, så tal med din læge eller apotek.

Hvad er ingredienserne i PREMARIN?

PREMARIN indeholder en blanding af konjugerede østrogener, som er en blanding af natriumestronsulfat og natriumequilinsulfat og andre komponenter, herunder natriumsulfatkonjugater, 17 α-dihydroequilin, 17 α-estradiol og 17 β-dihydroequilin.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg og 1,25 mg tabletter indeholder også følgende inaktive ingredienser: tribasisk calciumphosphat, hydroxypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, pulveriseret cellulose, hypromellose, lactosemonohydrat, polyethylenstearat, polyethylenglycol og magnesiumstearat. titandioxid.

Tabletterne kommer i forskellige styrker, og hver styrketablet har en forskellig farve. Farveingredienserne er:

• 0,3 mg tablet (grøn farve): D&C Yellow No. 10 og FD&C Blue No. 2.
• 0,45 mg tablet (blå farve): FD&C Blue No. 2.
• 0,625 mg tablet (rødbrun farve): FD&C Blue No. 2 og FD&C Red No. 40.
• 0,9 mg tablet (hvid farve): D&C Red No. 30 og D&C Red No. 7.
• 1,25 mg tablet (gul farve): sort jernoxid, D&C Yellow No. 10 og FD&C Yellow No. 6. Udseendet af disse tabletter er et varemærke tilhørende Wyeth LLC.

Opbevares ved kontrolleret rumtemperatur 20° - 25°C (68° - 77°F).