Theo-24 200mg Theophylline Anvendelse, bivirkninger og dosering. Pris i onlineapotek. Generisk medicin uden recept.
Hvad er Theo-24 200mg, og hvordan bruges det?
Theo-24 200mg er en receptpligtig medicin, der bruges til at behandle symptomerne på astma, bronkitis og emfysem. Theo-24 200mg kan bruges alene eller sammen med anden medicin.
Theo-24 tilhører en klasse af lægemidler kaldet Xanthin-derivater; Phosphodiesterase enzymhæmmere, ikke-selektive.
Hvad er de mulige bivirkninger af Theo-24 200mg?
Theo-24 kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:
- nældefeber,
- åndedrætsbesvær,
- hævelse af dit ansigt, læber, tunge eller hals,
- alvorlig eller vedvarende opkastning,
- vedvarende hovedpine,
- søvnbesvær,
- hurtige hjerteslag,
- anfald,
- nye tegn eller sygdom,
- feber,
- kramper i benene,
- forstoppelse,
- uregelmæssige hjerteslag,
- flagrende i dit bryst,
- øget tørst eller vandladning,
- følelsesløshed eller prikken,
- muskelsvaghed,
- slap følelse,
- øget tørst,
- øget vandladning,
- mundtørhed, og
- frugtig ånde lugt
Få lægehjælp med det samme, hvis du har nogle af symptomerne nævnt ovenfor.
De mest almindelige bivirkninger af Theo-24 omfatter:
- kvalme,
- opkastning,
- diarré,
- hovedpine,
- søvnproblemer (søvnløshed),
- rystelser,
- svedeture,
- rastløshed, og
- irritabilitet
Fortæl det til lægen, hvis du har en bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.
Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Theo-24. Spørg din læge eller apotek for mere information.
Ring til din læge for lægehjælp om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.
BESKRIVELSE
Theophyllin
Theophyllin er strukturelt klassificeret som en methylxanthin. Det forekommer som et hvidt, lugtfrit, krystallinsk pulver med en bitter smag. Vandfri theophyllin har det kemiske navn 1H-Purine-2,6-dion, 3,7-dihydro-1,3-dimethyl-, og er repræsenteret af følgende strukturformel:
Molekylformlen for vandfri theophyllin er C7H8N4O2 med en molekylvægt på 180,17.
Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® fås som kapsler beregnet til oral administration, indeholdende 100 mg, 200 mg, 300 mg eller 400 mg vandfri theophyllin pr. kapsel, i en forlænget frigivelsesformulering, som tillader en 24-timers dosering interval for passende patienter. Inaktive ingredienser er spiseligt blæk (som indeholder syntetisk sort jernoxid, FD&C Blue No. 1, FD&C Blue No. 2, FD&C Yellow No. 6, D&C Yellow No. 10, FD&C Red No. 40), ethylcellulose, gelatine, farmaceutisk glasur , kolloid siliciumdioxid, stivelse, saccharose, talkum, titaniumdioxid og farvestoffer: 100 mg-inkluderer FD&C Yellow No. 6; 200 mg-FD&C rød nr. 3 og D&C gul nr. 10; 300 mg-FD&C blå nr. 1 og FD&C rød nr. 40; 400 mg-FD&C rød nr. 40 og D&C rød nr. 28.
Theo-24 (vandfri theophyllin-kapsel) ®-kapsler med forlænget frigivelse opfylder Drug Release Test 6 som offentliggjort i den aktuelle USP-monografi for Theophylline Extended-release-kapsler.
INDIKATIONER
Theophyllin er indiceret til behandling af symptomer og reversibel luftstrømsobstruktion forbundet med kronisk astma og andre kroniske lungesygdomme, f.eks. emfysem og kronisk bronkitis.
DOSERING OG ADMINISTRATION
Generelle betragtninger
Theo-24 (vandfri theophyllinkapsel) ® er ligesom andre theophyllinprodukter med forlænget frigivelse beregnet til patienter med relativt vedvarende eller tilbagevendende symptomer, som har behov for at opretholde terapeutiske serumniveauer af theophyllin. Det er ikke beregnet til patienter, der oplever en akut episode af bronkospasme (associeret med astma, kronisk bronkitis eller emfysem). Sådanne patienter kræver hurtig lindring af symptomer og bør behandles med et præparat med øjeblikkelig frigivelse eller intravenøst theophyllin (eller andre bronkodilatatorer) og ikke med produkter med forlænget frigivelse.
Patienter, som metaboliserer theophyllin i normal eller langsom hastighed, er rimelige kandidater til dosering én gang dagligt med Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ®. Patienter, som metaboliserer theophyllin hurtigt (f.eks. unge, rygere og nogle ikke-rygende voksne), og som har symptomer gentagne gange i slutningen af et doseringsinterval, vil kræve enten øgede doser givet én gang dagligt eller helst, vil sandsynligvis blive bedre kontrolleret af et skema med dosering to gange dagligt. De patienter, som kræver øgede daglige doser, er mere tilbøjelige til at opleve relativt store peak-trough-forskelle og kan være kandidater til dosering to gange dagligt med Theo-24 (vandfri theophyllinkapsel) ®.
Patienter bør instrueres i at tage denne medicin hver morgen på omtrent samme tidspunkt og ikke at overskride den ordinerede dosis.
Nylige undersøgelser tyder på, at dosering af theophyllinprodukter med forlænget frigivelse om natten (efter aftensmåltidet) resulterer i serumkoncentrationer af theophyllin, som ikke er identiske med dem, der er registreret i vågne timer, og kan være karakteriseret ved tidlige bundfald og forsinkede topniveauer. Dette ser ud til at forekomme, uanset om lægemidlet gives som et produkt med øjeblikkelig frigivelse, forlænget frigivelse eller intravenøst. For at undgå dette fænomen, når der ordineres to doser om dagen, anbefales det, at den anden dosis gives 10 til 12 timer efter morgendosis og før aftensmåltidet.
Mad og kropsholdning kan sammen med ændringer forbundet med døgnrytmen påvirke absorptionshastigheden og/eller clearance-hastigheden af theophyllin fra doseringsformer med forlænget frigivelse indgivet om natten. Det nøjagtige forhold mellem disse og andre faktorer til natlige serumkoncentrationer og den kliniske betydning af sådanne fund kræver yderligere undersøgelse. Derfor kan det ikke anbefales
Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® (når det bruges som et en gang dagligt produkt) indgives om natten.
Patienter, der har behov for en relativt høj dosis af theophyllin (dvs. en dosis lig med eller større end 900 mg eller 13 mg/kg, alt efter hvad der er mindst), bør ikke tage Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® mindre end 1 time før en høj - fedtholdigt måltid, da dette kan resultere i en signifikant stigning i peak serumniveau og i omfanget af absorption af theophyllin sammenlignet med administration i fastende tilstand (se SIKKERHEDSFORANSTALTNINGER, Interaktioner mellem lægemidler og fødevarer ).
Den steady-state maksimale serum-theophyllinkoncentration er en funktion af dosis, doseringsintervallet og hastigheden af theophyllinabsorption og -clearance hos den enkelte patient. På grund af markante individuelle forskelle i hastigheden af theophyllin-clearance, varierer den dosis, der kræves for at opnå en maksimal serum-theophyllin-koncentration i intervallet 10-20 mcg/mL, firedobbelt blandt ellers lignende patienter i fravær af faktorer, der vides at ændre theophyllin-clearance (f.eks. 400-1600 mg/dag hos voksne Dosis af theophyllin skal individualiseres på basis af maksimale serum-theophyllin-koncentrationsmålinger for at opnå en dosis, der vil give maksimal potentiel fordel med minimal risiko for bivirkninger.
Forbigående koffeinlignende bivirkninger og for høje serumkoncentrationer i langsomme metabolisatorer kan undgås hos de fleste patienter ved at starte med en tilstrækkelig lav dosis og langsomt øge dosis, hvis det vurderes at være klinisk indiceret, i små trin (Se ). Dosisforøgelser bør kun foretages, hvis den tidligere dosis tolereres godt og med intervaller på ikke mindre end 3 dage for at tillade serum-theophyllinkoncentrationen at nå den nye steady state. Dosisjustering bør styres af serum-theophyllinkoncentrationsmåling (se FORHOLDSREGLER, Laboratorieundersøgelser og DOSERING OG ADMINISTRATION, Tabel VI ). Sundhedspersonale bør instruere patienter og plejere om at afbryde enhver dosis, der forårsager bivirkninger, at tilbageholde medicinen, indtil disse symptomer er væk og derefter genoptage behandlingen med en lavere, tidligere tolereret dosis (se ADVARSLER ).
Hvis patientens symptomer er godt kontrolleret, er der ingen tilsyneladende bivirkninger og ingen indgribende faktorer, der kan ændre dosiskravene (se ADVARSLER og FORHOLDSREGLER ), bør serumtheophyllinkoncentrationer overvåges med 6 måneders intervaller for hurtigt voksende børn og med årlige intervaller for alle andre. Hos akut syge patienter bør serumkoncentrationen af theophyllin monitoreres med hyppige intervaller, f.eks. hver 24. time.
Theophyllin fordeler sig dårligt i kropsfedt, derfor bør mg/kg dosis beregnes på basis af ideal kropsvægt. Tabel V indeholder titreringsskema for theophyllin, der anbefales til patienter i forskellige aldersgrupper og kliniske forhold. Tabel VI indeholder anbefalinger til justering af theophyllin-dosis baseret på serum-theophyllinkoncentrationer. Anvendelse af disse generelle doseringsanbefalinger til individuelle patienter skal tage hensyn til hver enkelt patients unikke kliniske karakteristika. Generelt bør disse anbefalinger tjene som den øvre grænse for dosisjusteringer for at mindske risikoen for potentielt alvorlige bivirkninger forbundet med uventede store stigninger i serumtheophyllinkoncentrationen.
B. Patienter med risikofaktorer for nedsat clearance, ældre (> 60 år) og dem, hos hvem det ikke er muligt at overvåge serum-theophyllinkoncentrationer:
Hos børn i alderen 12-15 år bør den endelige theophyllin-dosis ikke overstige 16 mg/kg/dag op til et maksimum på 400 mg/dag i nærvær af risikofaktorer for reduceret theophyllin-clearance (se ADVARSLER ) eller hvis det ikke er muligt at overvåge serumtheophyllinkoncentrationer.
Hos unge ≥ 16 år og voksne, inklusive ældre, bør den endelige theophyllin-dosis ikke overstige 400 mg/dag i nærvær af risikofaktorer for reduceret theophyllin-clearance (se ADVARSLER ) eller hvis det ikke er muligt at overvåge serumtheophyllinkoncentrationer.
* Patienter med hurtigere metabolisme, klinisk identificeret ved højere dosiskrav end gennemsnittet, bør modtage en mindre dosis hyppigere for at forhindre gennembrudssymptomer som følge af lave bundkoncentrationer før næste dosis. En pålideligt absorberet formulering med langsom frigivelse vil mindske fluktuationer og tillade længere doseringsintervaller.
HVORDAN LEVERET
Theo-24 (vandfri theophyllinkapsel) ® (vandfri theophyllin) leveres i depotkapsler indeholdende 100, 200, 300 eller 400 mg vandfri theophyllin.
Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® 100 mg kapsler er gul-orange og klare, med markeringer Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel), 100 mg, ucb og 2832, leveret som:
Opbevaring
Opbevares under 77 °F (25 °C).
FOR MEDICINSK OPLYSNINGER Kontakt: Medical Affairs Department Telefon: (800) 477-7877, Fax: (770) 970-8859. Fremstillet for: UCB Pharma, Inc. Smyrna, GA 30080. af Pfizer Pharmaceuticals LLC Caguas, PR 00725. 04/2005.
BIVIRKNINGER
Bivirkninger forbundet med theophyllin er generelt milde, når de maksimale serum-theophyllinkoncentrationer er OVERDOSERING ). De forbigående koffeinlignende bivirkninger forekommer hos omkring 50 % af patienterne, når theophyllinbehandling påbegyndes ved doser, der er højere end anbefalede initialdoser (f.eks. > 300 mg/dag hos voksne og > 12 mg/kg/dag hos børn efter 1 års alder). Under påbegyndelse af teophyllinbehandling kan koffeinlignende bivirkninger forbigående ændre patientens adfærd, især hos børn i skolealderen, men denne reaktion varer sjældent ved. Påbegyndelse af theophyllinbehandling med en lav dosis med efterfølgende langsom titrering til en forudbestemt aldersrelateret maksimal dosis vil signifikant reducere hyppigheden af disse forbigående bivirkninger (se DOSERING OG ADMINISTRATION, Tabel V ). Hos en lille procentdel af patienterne (
Andre bivirkninger, der er blevet rapporteret ved serum-theophyllinkoncentrationer
DRUGSINTERAKTIONER
Lægemiddel/lægemiddelinteraktioner
Theophyllin interagerer med en bred vifte af lægemidler. Interaktionen kan være farmakodynamisk, dvs. ændringer i den terapeutiske respons på theophyllin eller et andet lægemiddel eller forekomst af bivirkninger uden ændring i serum-theophyllinkoncentrationen. Mere hyppigt er interaktionen imidlertid farmakokinetisk, dvs. hastigheden af theophyllin-clearance ændres af et andet lægemiddel, hvilket resulterer i øgede eller nedsatte serum-theophyllinkoncentrationer. Theophyllin ændrer kun sjældent andre lægemidlers farmakokinetik.
Lægemidlerne anført i tabel II har potentiale til at producere klinisk signifikante farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaktioner med theophyllin. Oplysningerne i kolonnen "Effekt" i tabel II antager, at det interagerende lægemiddel føjes til et steady-state theophyllin-regime. Hvis theophyllin initieres hos en patient, som allerede tager et lægemiddel, der hæmmer theophyllin-clearance (f.eks. cimetidin, erythromycin), vil den dosis af theophyllin, der kræves for at opnå en terapeutisk serum-theophyllinkoncentration, være mindre. Omvendt, hvis theophyllin påbegyndes hos en patient, som allerede tager et lægemiddel, der øger theophyllin-clearance (f.eks. rifampin), vil den dosis af theophyllin, der kræves for at opnå en terapeutisk serum-theophyllinkoncentration, være større. Seponering af et samtidig lægemiddel, der øger theophyllin-clearance, vil resultere i akkumulering af theophyllin til potentielt toksiske niveauer, medmindre theophyllin-dosis er passende reduceret. Seponering af et samtidig lægemiddel, der hæmmer theophyllin-clearance, vil resultere i nedsatte serum-theophyllin-koncentrationer, medmindre theophyllin-dosis er passende øget.
Lægemidlerne anført i tabel III er enten blevet dokumenteret ikke at interagere med theophyllin eller producerer ikke en klinisk signifikant interaktion (dvs.
Listen over lægemidler i tabel II er aktuel fra juni 2004. Listen over lægemidler i tabel III er aktuel pr. 2. januar 1996. Nye interaktioner rapporteres løbende for theophyllin, især med nye kemiske enheder. Sundhedspersonalet bør ikke antage, at et lægemiddel ikke interagerer med theophyllin, hvis det ikke er anført i tabel II. Før tilføjelse af et nyligt tilgængeligt lægemiddel til en patient, der får theophyllin, bør indlægssedlen til det nye lægemiddel og/eller den medicinske litteratur konsulteres for at afgøre, om der er rapporteret en interaktion mellem det nye lægemiddel og theophyllin.
Lægemiddel-/fødevareinteraktioner
Indtagelse af Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® mindre end en time før et måltid med højt fedtindhold, såsom 8 ounce sødmælk, 2 spejlæg, 2 baconstrimler, 2 oz hasherede brune kartofler og 2 skiver smurt toast (ca. 985 kalorier, inklusive ca. 71 g fedt) kan resultere i en signifikant stigning i det maksimale serumniveau og i omfanget af absorption af theophyllin sammenlignet med administration i fastende tilstand. I nogle tilfælde (især med doser på 900 mg eller mere taget mindre end en time før et måltid med højt fedtindhold) kan serum-theophyllin-niveauet overstige niveauet på 20 mcg/ml, over hvilket theophyllin-toksicitet er mere sandsynligt.
Effekten af andre lægemidler på teophyllinserumkoncentrationsmålinger
De fleste serum-theophyllin-assays i klinisk brug er immunoassays, som er specifikke for theophyllin. Andre xanthiner såsom koffein, dyphyllin og pentoxifyllin påvises ikke af disse assays. Nogle lægemidler (f.eks. cefazolin, cephalothin) kan dog interferere med visse HPLC-teknikker. Koffein- og xanthinmetabolitter hos nyfødte eller patienter med nyreinsufficiens kan forårsage, at aflæsningen fra nogle tørre reagenskontormetoder er højere end den faktiske serumtheophyllinkoncentration.
ADVARSLER
Samtidig sygdom
Theophyllin bør anvendes med ekstrem forsigtighed til patienter med følgende kliniske tilstande på grund af den øgede risiko for forværring af den samtidige tilstand:
Aktiv mavesår sygdom Anfaldslidelser Hjertearytmier (ikke inklusive bradyarytmier)
Tilstande, der reducerer theophyllin-clearance
Der er flere let identificerbare årsager til reduceret theophyllin-clearance. Hvis den samlede daglige dosis ikke er passende reduceret i nærvær af disse risikofaktorer, kan der opstå alvorlig og potentielt dødelig theophyllintoksicitet. Der skal tages nøje hensyn til fordele og risici ved brug af theophyllin og behovet for mere intensiv overvågning af serum-theophyllinkoncentrationer hos patienter med følgende risikofaktorer:
Alder
Nyfødte (termature og for tidligt fødte) Børn 60 år)
Samtidige Sygdomme
Akut lungeødem Kongestiv hjertesvigt Cor-pulmonale Feber; ≥ 102° F i 24 timer eller mere; eller mindre temperaturstigninger i længere perioder Hypothyroidisme Leversygdom; skrumpelever, akut hepatitis Nedsat nyrefunktion hos spædbørn
Rygestop
Lægemiddelinteraktioner
Tilføjelse af et lægemiddel, der hæmmer theophyllinmetabolismen (f.eks. cimetidin, erythromycin, tacrin) eller standsning af et samtidigt administreret lægemiddel, der øger theophyllinmetabolismen (f.eks. carbamazepin, rifampin) (se SIKKERHEDSFORANSTALTNINGER: LÆGEMIDDELINTERAKTIONER, Tabel II ).
Når tegn eller symptomer på teophyllin toksicitet er til stede
Når en patient, der får theophyllin, udvikler kvalme eller opkastning, især gentagne opkastninger, eller andre tegn eller symptomer, der stemmer overens med theophyllin-toksicitet (selvom der kan være mistanke om en anden årsag), skal yderligere doser af theophyllin tilbageholdes, og en serum-theophyllinkoncentration måles øjeblikkeligt. Patienter skal instrueres i ikke at fortsætte med nogen dosis, der forårsager bivirkninger, og at tilbageholde efterfølgende doser, indtil symptomerne er forsvundet, på hvilket tidspunkt sundhedspersonalet kan instruere patienten om at genoptage lægemidlet ved en lavere dosis (se DOSERING OG ADMINISTRATION, Doseringsvejledning, tabel VI ).
Dosis stiger
Forøgelser i dosis af theophyllin bør ikke foretages som reaktion på en akut forværring af symptomer på kronisk lungesygdom, da theophyllin giver ringe ekstra fordel for inhalerede Beta2-selektive agonister og systemisk administrerede kortikosteroider i denne situation og øger risikoen for bivirkninger. En maksimal steady-state serum-theophyllinkoncentration bør måles, før dosis øges som reaktion på vedvarende kroniske symptomer for at fastslå, om en dosisstigning er sikker. Inden teophyllin-dosis øges på grundlag af en lav serumkoncentration, bør sundhedspersonalet overveje, om blodprøven blev taget på et passende tidspunkt i forhold til dosis, og om patienten har overholdt det foreskrevne regime (se FORHOLDSREGLER, Laboratorieundersøgelser ).
Da hastigheden af theophyllin-clearance kan være dosisafhængig (dvs. steady-state serumkoncentrationer kan stige uforholdsmæssigt med stigningen i dosis), bør en stigning i dosis baseret på en subterapeutisk serumkoncentrationsmåling være konservativ. Generelt vil en begrænsning af dosisstigninger til ca. 25 % af den foregående totale daglige dosis reducere risikoen for utilsigtede overdreven stigninger i serumtheophyllinkoncentrationen (se DOSERING OG ADMINISTRATION, Tabel VI ).
FORHOLDSREGLER
Generel
Omhyggelig overvejelse af de forskellige interagerende lægemidler og fysiologiske tilstande, der kan ændre theophyllin-clearance og kræver dosisjustering, bør ske før påbegyndelse af theophyllin-behandling, før stigninger i theophyllin-dosis og under opfølgning (se ADVARSLER ). Den dosis af theophyllin, der vælges til påbegyndelse af behandlingen, bør være lav, og hvis det tolereres, steg langsomt over en periode på en uge eller længere med den endelige dosis styret af overvågning af serum-theophyllinkoncentrationer og patientens kliniske respons (se DOSERING OG ADMINISTRATION, Tabel V ).
Overvågning af serum-theophyllinkoncentrationer
Serum-theophyllinkoncentrationsmålinger er let tilgængelige og bør bruges til at bestemme, om doseringen er passende. Specifikt skal serumtheophyllinkoncentrationen måles som følger:
For at vejlede en dosisforøgelse bør blodprøven tages på tidspunktet for den forventede maksimale serumtheophyllinkoncentration; 12 timer efter en dosis ved steady-state (forventet maksimal serum-theophyllinkoncentration er mellem 5-15 mcg/ml). For de fleste patienter vil steady-state blive nået efter 3 dages dosering, når ingen doser er blevet glemt, ingen ekstra doser er blevet tilføjet, og ingen af doserne er blevet taget med ulige intervaller. En laveste koncentration (dvs. ved slutningen af doseringsintervallet) giver ingen yderligere nyttig information og kan føre til en uhensigtsmæssig dosisstigning, eftersom den maksimale serum-theophyllinkoncentration kan være to eller flere gange større end bundkoncentrationen med en formulering med forlænget frigivelse . Hvis serumprøven udtages mere eller mindre end tolv (12) timer efter dosis, skal resultaterne fortolkes med forsigtighed, da koncentrationen muligvis ikke afspejler topkoncentrationen. Når der derimod er tegn eller symptomer på theophyllintoksicitet, skal serumprøven tages så hurtigt som muligt, analyseres straks, og resultatet rapporteres til sundhedspersonalet uden forsinkelse. Hos patienter, hvor der er mistanke om nedsat serumproteinbinding (f.eks. skrumpelever, kvinder i tredje trimester af graviditeten), bør koncentrationen af ubundet theophyllin måles, og dosis justeres for at opnå en ubundet koncentration på 6-12 mcg/ml spytkoncentrationer af theophyllin kan ikke bruges pålideligt til at justere dosis uden særlige teknikker.
Effekter på laboratorietests
Som et resultat af dets farmakologiske virkninger øger theophyllin i serumkoncentrationer inden for intervallet 10-20 mcg/mL beskedent plasmaglucose (fra et gennemsnit på 88 mg% til 98 mg%), urinsyre (fra et gennemsnit på 4 mg/dL) til 6 mg/dL), frie fedtsyrer (fra et gennemsnit på 451 µEq/L til 800 µEq/L, total kolesterol (fra et gennemsnit på 140 vs 160 mg/dL), HDL (fra et gennemsnit på 36 til 50 mg /dL), HDL/LDL-forhold (fra et gennemsnit på 0,5 til 0,7) og urinfri kortisoludskillelse (fra et gennemsnit på 44 til 63 mcg/24 timer) Theophyllin i serumkoncentrationer inden for 10-20 mcg/ml området kan også forbigående sænke serumkoncentrationer af tri-iodothyronin (144 før, 131 efter en uge og 142 ng/dL efter 4 uger med theophyllin) Den kliniske betydning af disse ændringer bør afvejes mod den potentielle terapeutiske fordel ved theophyllin hos individuelle patienter.
Karcinogenese, mutagenese og svækkelse af fertilitet
Langtids carcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført på mus (orale doser 30-150 mg/kg) og rotter (orale doser 5-75 mg/kg). Resultater afventer.
Theophyllin er blevet undersøgt i Ames salmonella, in vivo og in vitro cytogenetik, mikronucleus og kinesisk hamster ovarie testsystemer og har ikke vist sig at være genotoksisk.
et 14 ugers kontinuerligt avlsstudie svækkede theophyllin, administreret til parrende par af B6C3F1-mus i orale doser på 120, 270 og 500 mg/kg (ca. 1,0-3,0 gange den humane dosis på mg/m2-basis) fertiliteten, som påvist. ved fald i antallet af levende unger pr. kuld, fald i det gennemsnitlige antal kuld pr. fertile par, og stigninger i drægtighedsperioden ved den høje dosis samt fald i andelen af unger født i live ved mellem- og højdosis. I 13 ugers toksicitetsundersøgelser blev theophyllin administreret til F344-rotter og B6C3F1-mus i orale doser på 40-300 mg/kg (ca. 2,0 gange den humane dosis på mg/m2-basis). Ved den høje dosis blev der observeret systemisk toksicitet hos begge arter, herunder fald i testikelvægt.
Graviditet
Kategori C
I undersøgelser, hvor gravide mus, rotter og kaniner blev doseret i løbet af organogeneseperioden, frembragte theophyllin teratogene virkninger.
undersøgelser med mus frembragte en enkelt intraperitoneal dosis på og over 100 mg/kg (ca. lig den maksimalt anbefalede orale dosis til voksne på mg/m2-basis) under organogenese ganespalte og digitale abnormiteter. Mikromeli, mikrognathia, klumpfod, subkutant hæmatom, åbne øjenlåg og embryodødelighed blev observeret ved doser, der er ca. 2 gange den maksimalt anbefalede orale dosis til voksne på mg/m2-basis.
I et studie med rotter doseret fra undfangelse til organogenese frembragte en oral dosis på 150 mg/kg/dag (ca. 2 gange den maksimalt anbefalede orale dosis til voksne på mg/m2-basis) digitale abnormiteter. Embryoletalitet blev observeret med en subkutan dosis på 200 mg/kg/dag (ca. 4 gange den maksimalt anbefalede orale dosis til voksne på mg/m2-basis).
en undersøgelse, hvor drægtige kaniner blev doseret gennem hele organogenesen, var der en intravenøs dosis på 60 mg/kg/dag (ca. 2 gange den maksimale anbefalede orale dosis til voksne på mg/m2-basis), som forårsagede døden af én dåe og klinisk tegn hos andre, producerede ganespalte og var embryoletal. Doser på og over 15 mg/kg/dag (mindre end den maksimalt anbefalede orale dosis til voksne på mg/m2-basis) øgede forekomsten af skeletvariationer.
Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder. Theophyllin bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko for fosteret.
Ammende mødre
Theophyllin udskilles i modermælken og kan forårsage irritabilitet eller andre tegn på mild toksicitet hos ammende menneskelige spædbørn. Koncentrationen af theophyllin i modermælk svarer omtrent til moderens serumkoncentration. Et spædbarn, der indtager en liter modermælk indeholdende 10-20 mcg/mL theophyllin om dagen, vil sandsynligvis modtage 10-20 mg theophyllin om dagen. Alvorlige bivirkninger hos spædbarnet er usandsynlige, medmindre moderen har toksiske serumtheophyllinkoncentrationer.
Pædiatrisk brug
Theophyllin er sikkert og effektivt til de godkendte indikationer hos pædiatriske patienter (se INDIKATIONER ). Vedligeholdelsesdosis af theophyllin skal vælges med forsigtighed hos pædiatriske patienter, da hastigheden af theophyllin-clearance er meget variabel på tværs af aldersgruppen for nyfødte til teenagere (se KLINISK FARMAKOLOGI, tabel I, ADVARSLER, og DOSERING OG ADMINISTRATION, Tabel V ). På grund af umodenhed af theophyllins metaboliske veje hos spædbørn under et år, er særlig opmærksomhed på dosisvalg og hyppig overvågning af serumtheophyllinkoncentrationer påkrævet, når theophyllin ordineres til pædiatriske patienter i denne aldersgruppe.
Geriatrisk brug
Ældre patienter har en signifikant større risiko for at opleve alvorlig toksicitet fra theophyllin end yngre patienter på grund af farmakokinetiske og farmakodynamiske ændringer forbundet med aldring. Clearance af theophyllin er i gennemsnit reduceret med 30 % hos raske ældre voksne (> 60 år) sammenlignet med raske unge voksne. Theophyllin-clearance kan reduceres yderligere af samtidige sygdomme, der er fremherskende hos ældre, som yderligere forringer clearance af dette lægemiddel og har potentiale til at øge serumniveauer og potentiel toksicitet. Disse tilstande omfatter nedsat nyrefunktion, kronisk obstruktiv lungesygdom, kongestiv hjertesvigt, leversygdom og en øget forekomst af brug af visse lægemidler (se SIKKERHEDSFORANSTALTNINGER: LÆKEMIDDELINTERAKTIONER med potentiale for farmakokinetisk og farmakodynamisk interaktion. Proteinbinding kan være nedsat hos ældre, hvilket resulterer i en øget andel af den totale serum-theophyllinkoncentration i den farmakologisk aktive ubundne form. Ældre patienter synes også at være mere følsomme over for de toksiske virkninger af theophyllin efter kronisk overdosering end yngre patienter. Omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig monitorering af serumtheophyllinkoncentrationer er påkrævet hos ældre patienter (se FORHOLDSREGLER, overvågning af serum-theophyllinkoncentrationer, og DOSERING OG ADMINISTRATION ). Den maksimale daglige dosis af theophyllin hos patienter over 60 år bør normalt ikke overstige 400 mg/dag, medmindre patienten fortsætter med at være symptomatisk, og den maksimale steady-state serum-theophyllinkoncentration er DOSERING OG ADMINISTRATION ). Theophyllin doser større end 400 mg/d bør ordineres med forsigtighed til ældre patienter.
OVERDOSIS
Generel
Kroniciteten og mønsteret af overdosering af theophyllin har signifikant indflydelse på kliniske manifestationer af toksicitet, behandling og resultat. Der er to almindelige præsentationer: (1) akut overdosis, dvs. indtagelse af en enkelt stor overdosis (> 10 mg/kg), som sker i forbindelse med et selvmordsforsøg eller isoleret medicineringsfejl, og (2) kronisk overdosering, dvs. , indtagelse af gentagne doser, der er for høje for patientens hastighed af theophyllin-clearance. De mest almindelige årsager til kronisk overdosering af theophyllin omfatter patientens eller plejepersonalets fejl i doseringen, ordinering af en overdreven dosis eller en normal dosis i nærvær af faktorer, der vides at reducere hastigheden af theophyllin-clearance, og øgning af dosis som reaktion på en forværring af symptomer uden først at måle serumtheophyllinkoncentrationen for at afgøre, om en dosisforøgelse er sikker.
Alvorlig toksicitet fra overdosis af theophyllin er en relativt sjælden hændelse. I en sundhedsplejeorganisation var hyppigheden af hospitalsindlæggelser for kronisk overdosering af theophyllin omkring 1 pr. 1000 personår eksponering. I en anden undersøgelse, blandt 6000 blodprøver opnået til måling af serum-theophyllinkoncentrationen, uanset årsag, fra patienter behandlet på en akutafdeling, var 7 % i området 20-30 mcg/ml, og 3 % var > 30 mcg/ml. Omtrent to tredjedele af patienterne med serumtheophyllinkoncentrationer i intervallet 20-30 mcg/ml havde en eller flere manifestationer af toksicitet, mens > 90 % af patienterne med serumtheophyllinkoncentrationer > 30 mcg/ml var klinisk berusede. Tilsvarende ses alvorlig toksicitet fra theophyllin i andre rapporter primært ved serumkoncentrationer > 30 mcg/ml.
Adskillige undersøgelser har beskrevet de kliniske manifestationer af overdosis af theophyllin og forsøgt at bestemme de faktorer, der forudsiger livstruende toksicitet. Generelt er patienter, der oplever en akut overdosis, mindre tilbøjelige til at opleve anfald end patienter, der har oplevet en kronisk overdosering, medmindre den maksimale serum-theophyllinkoncentration er > 100 mcg/ml. Efter en kronisk overdosering kan generaliserede anfald, livstruende hjertearytmier og død forekomme ved serumtheophyllinkoncentrationer > 30 mcg/ml. Sværhedsgraden af toksicitet efter kronisk overdosering er stærkere korreleret med patientens alder end den maksimale serumtheophyllinkoncentration; patienter > 60 år har den største risiko for alvorlig toksicitet og dødelighed efter en kronisk overdosering. Eksisterende eller samtidig sygdom kan også signifikant øge en patients modtagelighed for en bestemt toksisk manifestation, f.eks. har patienter med neurologiske lidelser en øget risiko for anfald, og patienter med hjertesygdom har en øget risiko for hjertearytmier for en given serum-theophyllin koncentration sammenlignet med patienter uden den underliggende sygdom.
Hyppigheden af forskellige rapporterede manifestationer af overdosering af theophyllin i henhold til overdoseringsmåden er anført i tabel IV.
Andre manifestationer af theophyllintoksicitet omfatter stigninger i serumcalcium, kreatinkinase, myoglobin og leukocyttal, fald i serumphosphat og magnesium, akut myokardieinfarkt og urinretention hos mænd med obstruktiv uropati. Anfald forbundet med serumtheophyllinkoncentrationer > 30 mcg/ml er ofte resistente over for antikonvulsiv behandling og kan resultere i irreversibel hjerneskade, hvis den ikke kontrolleres hurtigt. Død som følge af theophyllintoksicitet er oftest sekundær til kardiorespiratorisk standsning og/eller hypoxisk encefalopati efter langvarige generaliserede anfald eller intraktable hjertearytmier, der forårsager hæmodynamisk kompromittering.
Overdosishåndtering
Generelle anbefalinger til patienter med symptomer på overdosering af teophyllin eller serum-theophyllinkoncentrationer > 30 mcg/ml (Bemærk: Serum-theophyllinkoncentrationer kan fortsætte med at stige efter fremlæggelse af patienten til lægebehandling).
Specifikke anbefalinger
Akut overdosis
Kronisk overdosering
Ekstrakorporal fjernelse
Forøgelse af hastigheden af theophyllin-clearance med ekstrakorporale metoder kan hurtigt reducere serumkoncentrationerne, men risikoen ved proceduren skal afvejes mod den potentielle fordel. Trækulshæmoperfusion er den mest effektive metode til ekstrakorporal fjernelse, der øger theophyllinclearance op til seks gange, men alvorlige komplikationer, herunder hypotension, hypocalcæmi, blodpladeforbrug og blødende diateser kan forekomme. Hæmodialyse er omtrent lige så effektiv som multiple doser oralt aktivt kul og har en lavere risiko for alvorlige komplikationer end trækulshæmoperfusion. Hæmodialyse bør overvejes som et alternativ, når trækulshæmoperfusion ikke er mulig, og flerdosis oralt trækul er ineffektivt på grund af vanskelig opkastning. Serumtheophyllinkoncentrationer kan vende tilbage med 5-10 mcg/ml efter seponering af kulhæmoperfusion eller hæmodialyse på grund af omfordeling af theophyllin fra vævsrummet. Peritonealdialyse er ineffektiv til fjernelse af theophyllin; udvekslingstransfusioner hos nyfødte har været minimalt effektive.
KONTRAINDIKATIONER
Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® er kontraindiceret til patienter med en historie med overfølsomhed over for theophyllin eller andre komponenter i produktet.
KLINISK FARMAKOLOGI
Virkningsmekanisme
Theophyllin har to distinkte virkninger i luftvejene hos patienter med reversibel obstruktion: afslapning af glat muskulatur (dvs. bronkodilatation) og undertrykkelse af luftvejenes respons på stimuli (dvs. ikke-bronkodilaterende profylaktiske virkninger). Selvom virkningsmekanismerne for theophyllin ikke kendes med sikkerhed, tyder undersøgelser på dyr på, at bronkodilatation er medieret af hæmning af to isozymer af phosphodiesterase (PDE III og i mindre grad PDE IV), mens ikke-bronkodilaterende profylaktiske virkninger sandsynligvis er medieret gennem en eller flere forskellige molekylære mekanismer, der ikke involverer hæmning af PDE III eller antagonisme af adenosinreceptorer. Nogle af de negative virkninger forbundet med theophyllin synes at være medieret af hæmning af PDE III (f.eks. hypotension, takykardi, hovedpine og emesis) og adenosinreceptorantagonisme (f.eks. ændringer i cerebral blodgennemstrømning).
Theophyllin øger sammentrækningskraften af diaphragmatiske muskler. Denne handling synes at skyldes forøgelse af calciumoptagelse gennem en adenosin-medieret kanal.
Serum koncentration-effekt forhold
Bronkodilatation forekommer over serumtheophyllinkoncentrationsområdet på 5-20 mcg/ml. Klinisk vigtig forbedring af symptomkontrol har i de fleste undersøgelser vist sig at kræve maksimale serum-theophyllinkoncentrationer > 10 mcg/ml, men patienter med mild sygdom kan have gavn af lavere koncentrationer. Ved serumtheophyllinkoncentrationer > 20 mcg/ml øges både hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger. Generelt vil opretholdelse af maksimale serum-theophyllinkoncentrationer mellem 10 og 15 mcg/ml opnå det meste af lægemidlets potentielle terapeutiske fordel, samtidig med at risikoen for alvorlige bivirkninger minimeres.
Farmakokinetik
Oversigt
Theophyllin absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral administration i opløsning eller fast oral dosisform med øjeblikkelig frigivelse. Theophyllin gennemgår ikke nogen nævneværdig præ-systemisk eliminering, distribueres frit til fedtfrit væv og metaboliseres i vid udstrækning i leveren.
Theophyllins farmakokinetik varierer meget blandt lignende patienter og kan ikke forudsiges af alder, køn, kropsvægt eller andre demografiske karakteristika. Derudover kan visse samtidige sygdomme og ændringer i normal fysiologi (se ) og samtidig administration af andre lægemidler (se ) signifikant ændre theophyllins farmakokinetiske egenskaber. Variabilitet i metabolisme inden for individet er også blevet rapporteret i nogle undersøgelser, især hos akut syge patienter. Det anbefales derfor, at serumtheophyllinkoncentrationer måles hyppigt hos akut syge patienter (f.eks. med 24-timers intervaller) og periodisk hos patienter, der modtager langtidsbehandling, f.eks. med 6-12 måneders intervaller. Hyppigere målinger bør foretages ved tilstedeværelse af enhver tilstand, der væsentligt kan ændre theophyllin-clearance (se FORHOLDSREGLER, Laboratorieundersøgelser ).
Absorption
Theophyllin absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral administration i opløsning eller fast oral dosisform med øjeblikkelig frigivelse. Efter en enkelt dosis med øjeblikkelig frigivelse på 5 mg/kg til voksne kan en gennemsnitlig maksimal serumkoncentration på ca. 10 mcg/ml (interval 5-15 mcg/ml) forventes 1-2 timer efter dosis. Samtidig administration af theophyllin med mad eller antacida forårsager ikke klinisk signifikante ændringer i absorptionen af theophyllin fra doseringsformer med øjeblikkelig frigivelse.
Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® kapsler indeholder hundredvis af coatede perler af theophyllin. Hver perle er et individuelt leveringssystem med forlænget frigivelse. Efter opløsning af kapslerne frigives disse perler og fordeles i mave-tarmkanalen, hvilket minimerer sandsynligheden for høje lokale koncentrationer af theophyllin på et bestemt sted.
et 6-dages flerdosisstudie, der involverede 18 forsøgspersoner (med theophyllin-clearance-rater mellem 0,57 og 1,02 ml/kg/min), som havde fastet natten over og 2 timer efter morgendosering, Theo-24 (vandfri theophyllinkapsel) ® givet én gang dagligt i en dosis på 1500 mg producerede serumtheophyllinniveauer, der varierede mellem 5,7 mcg/ml og 22 mcg/ml. De gennemsnitlige minimum- og maksimumværdier var henholdsvis 11,6 mcg/mL og 18,1 mcg/mL med en gennemsnitlig peak-trough-forskel på 6,5 mcg/ml. Den gennemsnitlige procentvise fluktuation [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] er lig med 80 %. Et 24-timers enkeltdosisstudie viste en tilnærmelsesvis proportional stigning i serumniveauer, da dosis blev øget fra 600 til 1500 mg.
Indtagelse af Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® med et måltid med højt fedtindhold kan resultere i en signifikant stigning i det maksimale serumniveau og i omfanget af absorption af theophyllin sammenlignet med administration i fastende tilstand (se SIKKERHEDSFORANSTALTNINGER, Interaktioner mellem lægemidler og fødevarer ).
Efter enkeltdosisadministration (8 mg/kg) af Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® til 20 normale forsøgspersoner, som havde fastet natten over og 2 timer efter morgendosering, var maksimale serum-theophyllinkoncentrationer på 4,8 ± 1,5 (SD) mcg/ ml blev opnået efter 13,3 ± 4,7 (SD) timer. Mængden af den absorberede dosis var ca. 13 % efter 3 timer, 31 % efter 6 timer, 55 % efter 12 timer, 70 % efter 16 timer og 88 % efter 24 timer. Omfanget af biotilgængeligheden af theophyllin fra Theo-24 (vandfri theophyllin kapsel) ® var sammenlignelig med det mest udbredte 12-timers produkt med forlænget frigivelse, når begge produkter blev administreret hver 12. time.
Fordeling
Når først theophyllin kommer ind i det systemiske kredsløb, er omkring 40 % bundet til plasmaprotein, primært albumin. Ubundet theophyllin fordeler sig i hele kroppens vand, men fordeler sig dårligt i kropsfedt. Theophyllins tilsyneladende fordelingsvolumen er ca. 0,45 l/kg (interval 0,3-0,7 l/kg) baseret på ideel kropsvægt. Theophyllin passerer frit over moderkagen, ind i modermælken og ind i cerebrospinalvæsken (CSF). Spyttheophyllinkoncentrationer er omtrentlige til ubundne serumkoncentrationer, men er ikke pålidelige til rutinemæssig eller terapeutisk monitorering, medmindre der anvendes specielle teknikker. En stigning i distributionsvolumenet af theophyllin, primært på grund af reduktion i plasmaproteinbinding, forekommer hos præmature nyfødte, patienter med levercirrhose, ukorrigeret acidæmi, ældre og hos kvinder i tredje trimester af graviditeten. I sådanne tilfælde kan patienten vise tegn på toksicitet ved totale (bundet + ubundet) serumkoncentrationer af theophyllin i det terapeutiske område (10-20 mcg/ml) på grund af forhøjede koncentrationer af det farmakologisk aktive ubundne lægemiddel. Tilsvarende kan en patient med nedsat theophyllinbinding have en subterapeutisk total lægemiddelkoncentration, mens den farmakologisk aktive ubundne koncentration er i det terapeutiske område. Hvis kun den totale serum-theophyllinkoncentration måles, kan dette føre til en unødvendig og potentielt farlig dosisstigning. Hos patienter med nedsat proteinbinding giver måling af ubundet serumtheophyllinkoncentration en mere pålidelig måde til dosisjustering end måling af total serumtheophyllinkoncentration. Generelt bør koncentrationer af ubundet theophyllin holdes i området 6-12 mcg/ml.
Metabolisme
Efter oral dosering gennemgår theophyllin ingen målbar first-pass-eliminering. Hos voksne og børn over et år metaboliseres ca. 90 % af dosis i leveren. Biotransformation sker gennem demethylering til 1-methylxanthin og 3-methylxanthin og hydroxylering til 1,3-dimethylurinsyre. 1-methylxanthin hydroxyleres yderligere ved hjælp af xanthinoxidase til 1-methylurinsyre. Omkring 6 % af en theophyllin-dosis er N-methyleret til koffein. Theophyllin-demethylering til 3-methylxanthin katalyseres af cytochrom P-450 1A2, mens cytochromerne P-450 2E1 og P-450 3A3 katalyserer hydroxyleringen til 1,3-dimethylurinsyre. Demethylering til 1-methylxanthin ser ud til at være katalyseret enten af cytochrom P-450 1A2 eller et nært beslægtet cytochrom. Hos nyfødte er N-demethyleringsvejen fraværende, mens hydroxyleringsvejens funktion er markant mangelfuld. Aktiviteten af disse veje stiger langsomt til maksimale niveauer ved et års alderen.
Koffein og 3-methylxanthin er de eneste theophyllinmetabolitter med farmakologisk aktivitet. 3-methylxanthin har ca. en tiendedel af theophyllins farmakologiske aktivitet, og serumkoncentrationer hos voksne med normal nyrefunktion er
Både N-demethylerings- og hydroxyleringsvejene for biotransformation af theophyllin er kapacitetsbegrænsede. På grund af den store interindividuelle variabilitet i hastigheden af theophyllinmetabolisme, kan ikke-linearitet af elimination begynde hos nogle patienter ved serumtheophyllinkoncentrationer DOSERING OG ADMINISTRATION, Tabel VI ). Nøjagtig forudsigelse af dosisafhængighed af theophyllin-metabolismen hos patienter a priori er ikke mulig, men patienter med meget høje initiale clearance-rater (dvs. lave steady state serum-theophyllinkoncentrationer ved doser over gennemsnittet) har størst sandsynlighed for at opleve store ændringer i serum-theophyllin koncentration som reaktion på dosisændringer.
Udskillelse
Hos nyfødte udskilles ca. 50 % af theophyllin-dosen uændret i urinen. Efter de første tre levemåneder udskilles ca. 10 % af theophyllin-dosis uændret i urinen. Resten udskilles hovedsageligt i urinen som 1,3-dimethylurinsyre (35-40%), 1-methylurinsyre (20-25%) og 3-methylxanthin (15-20%). Da lidt theophyllin udskilles uændret i urinen, og da aktive metabolitter af theophyllin (dvs. koffein, 3-methylxanthin) ikke akkumuleres til klinisk signifikante niveauer, selv i lyset af nyresygdom i slutstadiet, er det ikke nødvendigt at justere dosis for nyreinsufficiens. hos voksne og børn > 3 måneder. I modsætning hertil kræver den store del af theophyllin-dosis, der udskilles i urinen som uændret theophyllin og koffein hos nyfødte, omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig overvågning af serum-theophyllinkoncentrationer hos nyfødte med nedsat nyrefunktion (se ADVARSLER ).
Serumkoncentrationer ved Steady State
Efter flere doser af theophyllin opnås steady state efter 30-65 timer (gennemsnitligt 40 timer) hos voksne. Ved steady state, på et doseringsregime med 6-timers intervaller, er den forventede gennemsnitlige laveste koncentration ca. 60 % af den gennemsnitlige maksimale koncentration, idet der antages en gennemsnitlig halveringstid for theophyllin på 8 timer. Forskellen mellem top- og bundkoncentrationer er større hos patienter med hurtigere theophyllin-clearance. Hos patienter med høj theophyllin-clearance og halveringstider på ca. 4-5 timer, såsom børn i alderen 1 til 9 år, kan den laveste serum-theophyllinkoncentration kun være 30 % af peak med et 6-timers doseringsinterval. Hos disse patienter vil en formulering med langsom frigivelse tillade et længere doseringsinterval (8-12 timer) med en mindre peak/dal forskel.
Særlige Populationer
(Se )
Geriatrisk
Clearance af theophyllin er i gennemsnit reduceret med 30 % hos raske ældre voksne (> 60 år) sammenlignet med raske unge voksne. Omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig monitorering af serumtheophyllinkoncentrationer er påkrævet hos ældre patienter (se ADVARSLER ).
Pædiatri
Clearance af theophyllin er meget lav hos nyfødte (se ADVARSLER ). Theophyllinclearance når maksimale værdier ved et års alderen, forbliver relativt konstant indtil omkring 9 års alderen og falder derefter langsomt med ca. 50 % til voksne værdier ved ca. 16 års alderen. Renal udskillelse af uændret theophyllin hos nyfødte udgør ca. dosis sammenlignet med omkring 10 % hos børn over tre måneder og hos voksne. Omhyggelig opmærksomhed på dosisvalg og overvågning af serumtheophyllinkoncentrationer er påkrævet hos pædiatriske patienter (se ADVARSLER og DOSERING OG ADMINISTRATION ).
Køn
Kønsforskelle i theophyllin-clearance er relativt små og vil sandsynligvis ikke være af klinisk betydning. Signifikant reduktion i theophyllin-clearance er imidlertid blevet rapporteret hos kvinder på den 20. dag i menstruationscyklussen og i tredje trimester af graviditeten.
Race
Farmakokinetiske forskelle i theophyllin-clearance på grund af race er ikke blevet undersøgt.
Nyreinsufficiens
Kun en lille del, f.eks. ca. 10 %, af den administrerede theophyllin-dosis udskilles uændret i urinen hos børn over tre måneder og voksne. Da lidt theophyllin udskilles uændret i urinen, og da aktive metabolitter af theophyllin (dvs. koffein, 3-methylxanthin) ikke akkumuleres til klinisk signifikante niveauer, selv i lyset af nyresygdom i slutstadiet, er det ikke nødvendigt at justere dosis for nyreinsufficiens. hos voksne og børn > 3 måneder. I modsætning hertil udskilles ca. 50 % af den administrerede theophyllin-dosis uændret i urinen hos nyfødte. Omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig overvågning af serumtheophyllinkoncentrationer er påkrævet hos nyfødte med nedsat nyrefunktion (se ADVARSLER ).
Leverinsufficiens
Theophyllin-clearance er nedsat med 50 % eller mere hos patienter med leverinsufficiens (f.eks. cirrhose, akut hepatitis, kolestase). Omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig monitorering af serumtheophyllinkoncentrationer er påkrævet hos patienter med nedsat leverfunktion (se ADVARSLER ).
Kongestiv hjertesvigt (CHF)
Theophyllin-clearance er nedsat med 50 % eller mere hos patienter med CHF. Omfanget af reduktion i theophyllin-clearance hos patienter med CHF ser ud til at være direkte korreleret til sværhedsgraden af hjertesygdommen. Da theophyllinclearance er uafhængig af leverens blodgennemstrømning, ser reduktionen i clearance ud til at skyldes nedsat hepatocytfunktion snarere end nedsat perfusion. Omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig monitorering af serumtheophyllinkoncentrationer er påkrævet hos patienter med CHF (se ADVARSLER ).
Rygere
Tobaks- og marihuanarygning ser ud til at øge clearance af theophyllin ved induktion af metaboliske veje. Theophyllin-clearance har vist sig at stige med ca. 50 % hos unge voksne tobaksrygere og med ca. 80 % hos ældre tobaksrygere sammenlignet med ikke-rygere. Passiv røgeksponering har også vist sig at øge theophyllin-clearance med op til 50 %. Afholdenhed fra tobaksrygning i en uge medfører en reduktion på ca. 40 % i theophyllin-clearance. Omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig overvågning af serumtheophyllinkoncentrationer er påkrævet hos patienter, der holder op med at ryge (se ADVARSLER ). Brug af nikotintyggegummi har vist sig ikke at have nogen effekt på theophyllin-clearance.
Feber
Feber, uanset dens underliggende årsag, kan mindske clearance af theophyllin. Størrelsen og varigheden af feberen ser ud til at være direkte korreleret til graden af fald i theophyllin-clearance. Der mangler præcise data, men en temperatur på 39°C (102°F) i mindst 24 timer er sandsynligvis nødvendig for at frembringe en klinisk signifikant stigning i serumtheophyllinkoncentrationer. Børn med hurtige hastigheder af theophyllin-clearance (dvs. dem, der kræver en dosis, der er væsentligt større end gennemsnittet [f.eks. > 22 mg/kg/dag] for at opnå en terapeutisk maksimal serum-theophyllinkoncentration, når de er afebrile) kan have større risiko for toksisk effekter fra nedsat clearance under vedvarende feber. Omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig monitorering af serumtheophyllinkoncentrationer er påkrævet hos patienter med vedvarende feber (se ADVARSLER ).
Diverse
Andre faktorer forbundet med nedsat theophyllin-clearance omfatter graviditetens tredje trimester, sepsis med multipel organsvigt og hypothyroidisme. Omhyggelig opmærksomhed på dosisreduktion og hyppig monitorering af serumtheophyllinkoncentrationer er påkrævet hos patienter med nogen af disse tilstande (se ADVARSLER ). Andre faktorer forbundet med øget theophyllin-clearance omfatter hyperthyroidisme og cystisk fibrose.
Kliniske Studier
Hos patienter med kronisk astma, herunder patienter med svær astma, der kræver inhalerede kortikosteroider eller orale kortikosteroider til vekselvis dag, har mange kliniske undersøgelser vist, at theophyllin reducerer hyppigheden og sværhedsgraden af symptomer, herunder natlige eksacerbationer, og reducerer "efter behov" brugen af inhaleret Beta2 agonister. Theophyllin har også vist sig at reducere behovet for korte kure med daglig oral prednison for at lindre forværringer af luftvejsobstruktion, som ikke reagerer på bronkodilatatorer hos astmatikere.
Hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) har kliniske undersøgelser vist, at theophyllin reducerer dyspnø, luftindfangning, vejrtrækningsarbejdet og forbedrer kontraktiliteten af diafragmamuskler med ringe eller ingen forbedring i lungefunktionsmålinger.
PATIENTOPLYSNINGER
Patienten (eller forældre/plejer) bør instrueres i at søge læge, når der opstår kvalme, opkastning, vedvarende hovedpine, søvnløshed eller hurtig hjerterytme under behandling med theophyllin, selvom der er mistanke om en anden årsag. Patienten skal instrueres i at kontakte sin sundhedspersonale, hvis de udvikler en ny sygdom, især hvis de ledsages af vedvarende feber, hvis de oplever forværring af en kronisk sygdom, hvis de begynder eller holder op med at ryge cigaretter eller marihuana, eller hvis en anden sundhedsperson tilføjer en ny medicin eller ophører med en tidligere ordineret medicin. Patienter bør informeres om, at theophyllin interagerer med en lang række lægemidler (se ). Kosttilskuddet perikon (Hypericum perforatum) bør ikke tages samtidig med theophyllin, da det kan resultere i nedsatte theophyllinniveauer. Hvis patienter allerede tager perikon og teophyllin sammen, bør de konsultere deres sundhedspersonale, før de stopper med perikum, da deres teofyllinkoncentrationer kan stige, når dette gøres, hvilket resulterer i toksicitet. Patienter bør instrueres i at informere alt sundhedspersonale, der er involveret i deres behandling, om, at de tager theophyllin, især når en medicin tilføjes eller slettes fra deres behandling.
Patienter skal instrueres i ikke at ændre dosis, tidspunkt for dosis eller administrationshyppighed uden først at konsultere deres sundhedspersonale. Hvis en dosis glemmes, skal patienten instrueres i at tage den næste dosis på det sædvanligvis planlagte tidspunkt og ikke forsøge at kompensere for den glemte dosis.
Patienter bør instrueres i at tage denne medicin hver morgen på omtrent samme tidspunkt og ikke at overskride den ordinerede dosis.
Patienter, der har behov for en relativt høj dosis af theophyllin, bør informeres om vigtige overvejelser vedrørende tidspunktet for lægemiddeladministration og måltidsindhold (se SIKKERHEDSFORANSTALTNINGER, Interaktioner mellem lægemidler og fødevarer; og DOSERING OG ADMINISTRATION ).