Clozaril 25mg, 50mg, 100mg Clozapine Anvendelse, bivirkninger og dosering. Pris i onlineapotek. Generisk medicin uden recept.

Hvad er Leponex, og hvordan bruges det?

Clozaril 100mg er en receptpligtig medicin, der bruges til at behandle symptomerne på skizofreni. Clozaril 50mg kan bruges alene eller sammen med anden medicin.

Clozaril 100mg tilhører en klasse af lægemidler kaldet antipsykotika, 2. generation.

Det vides ikke, om Clozaril 25 mg er sikkert og effektivt til børn.

Hvad er de mulige bivirkninger af Clozaril?

Clozaril kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• svaghed,
• feber,
• hævede tandkød,
• ondt i halsen,
• smertefulde sår i munden,
• smerter ved synke,
• hudsår,
• symptomer på forkølelse eller influenza,
• hoste,
• vejrtrækningsbesvær,
• ukontrollable muskelbevægelser af dine læber, tunge, øjne, ansigt, arme eller ben,
• hovedpine med brystsmerter og svær svimmelhed,
• bankende hjerteslag,
• flagrende i dit bryst,
• svimmelhed,
• pludselig hoste,
• hurtig vejrtrækning,
• hoste blod op,
• stram følelse i din nakke eller kæbe,
• trækninger eller ukontrollerbare muskelbevægelser,
• krampeanfald (black out eller kramper),
• lidt eller ingen vandladning,
• hævelse i dine fødder eller ankler,
• træthed,
• stakåndet,
• kvalme,
• smerter i øvre mave,
• mistet appetiten,
• usædvanlig blødning,
• mørk urin,
• lerfarvede afføring,
• gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot),
• meget stive (stive) muskler,
• høj feber,
• svedeture,
• forvirring,
• hurtige eller ujævne hjerteslag,
• rystelser,
• øget tørst,
• øget vandladning,
• sult,
• tør mund,
• frugtig ånde lugt,
• døsighed,
• tør hud,
• sløret syn,
• vægttab,
• let blå mærker eller blødning,
• alvorlig prikken eller følelsesløshed,
• muskelsvaghed,
• smerter i øvre mave,
• brystsmerter,
• ny eller forværret hoste, og
• vejrtrækningsbesvær

Få lægehjælp med det samme, hvis du har nogle af symptomerne nævnt ovenfor.

De mest almindelige bivirkninger af Leponex inkluderer:

• vægtøgning,
• rysten,
• svimmelhed,
• snurrende fornemmelse,
• hovedpine,
• døsighed,
• kvalme,
• forstoppelse,
• tør mund,
• øget spytudskillelse,
• sløret syn,
• hurtig puls, og
• øget svedtendens

Fortæl det til lægen, hvis du har en bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Disse er ikke alle mulige bivirkninger af Leponex. Spørg din læge eller apotek for mere information.

Ring til din læge for lægehjælp om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

BESKRIVELSE

CLOZARIL® (clozapin), et atypisk antipsykotisk lægemiddel, er et tricyklisk dibenzodiazepinderivat, 8-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin. Strukturformlen er

CLOZARIL fås i lysegule tabletter på 25 mg og 100 mg til oral administration.

Aktiv ingrediens: clozapin

Inaktive ingredienser er kolloid siliciumdioxid, laktose, magnesiumstearat, povidon, stivelse (majs) og talkum.

INDIKATIONER

Behandlingsresistent skizofreni

CLOZARIL 50 mg er indiceret til behandling af alvorligt syge patienter med skizofreni, som ikke reagerer tilstrækkeligt på standard antipsykotisk behandling. På grund af risikoen for svær neutropeni og krampeanfald, der er forbundet med brugen, bør CLOZARIL kun anvendes til patienter, som ikke har reageret tilstrækkeligt på standard antipsykotisk behandling [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Effektiviteten af CLOZARIL til behandlingsresistent skizofreni blev påvist i et 6-ugers, randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie, der sammenlignede CLOZARIL og chlorpromazin hos patienter, som havde svigtet andre antipsykotika [se Kliniske Studier ].

Reduktion af risikoen for tilbagevendende selvmordsadfærd ved skizofreni eller skizoaffektiv lidelse

CLOZARIL er indiceret til at reducere risikoen for tilbagevendende selvmordsadfærd hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse, som vurderes at være i kronisk risiko for at genopleve selvmordsadfærd, baseret på historie og nylig klinisk tilstand. Selvmordsadfærd refererer til handlinger foretaget af en patient, der sætter ham/hende i fare for døden.

Effektiviteten af CLOZARIL til at reducere risikoen for tilbagevendende selvmordsadfærd blev påvist over en to-årig behandlingsperiode i InterSePT™-studiet [se Kliniske Studier ].

DOSERING OG ADMINISTRATION

Påkrævet laboratorieundersøgelser før påbegyndelse og under terapi

Inden behandling med CLOZARIL påbegyndes, skal der indhentes en baseline ANC. Baseline ANC skal være mindst 1500/μL for den generelle befolkning og mindst 1000/μL for patienter med dokumenteret benign etnisk neutropeni (BEN). For at fortsætte behandlingen skal ANC overvåges regelmæssigt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Doseringsoplysninger

Startdosis er 12,5 mg én gang dagligt eller to gange dagligt. Den samlede daglige dosis kan øges i trin på 25 mg til 50 mg dagligt, hvis det tolereres godt, for at opnå en måldosis på 300 mg til 450 mg dagligt (administreret i opdelte doser) ved udgangen af 2 uger. Efterfølgende kan dosis øges én gang om ugen eller to gange om ugen i trin på op til 100 mg. Den maksimale dosis er 900 mg dagligt. For at minimere risikoen for ortostatisk hypotension, bradykardi og synkope er det nødvendigt at bruge denne lave startdosis, gradvise titreringsskema og opdelte doser [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

CLOZARIL kan tages med eller uden mad [se Farmakokinetik ].

Vedligeholdelsesbehandling

Generelt bør patienter, der reagerer på CLOZARIL, fortsætte vedligeholdelsesbehandlingen med deres effektive dosis ud over den akutte episode.

Afbrydelse af behandling

Metode til behandlingsophør vil variere afhængigt af patientens sidste ANC:

• Se tabel 2 eller 3 for passende ANC-monitorering baseret på niveauet af neutropeni, hvis pludselig afbrydelse af behandlingen er nødvendig på grund af moderat til svær neutropeni.
• Reducer dosis gradvist over en periode på 1 til 2 uger, hvis det er planlagt at afslutte behandlingen med CLOZARIL 50 mg, og der ikke er tegn på moderat til svær neutropeni.
• Ved pludselig seponering af clozapin af en årsag, der ikke er relateret til neutropeni, anbefales det at fortsætte den eksisterende ANC-monitorering for patienter i den almindelige befolkning, indtil deres ANC er ≥1500/μL og for BEN-patienter, indtil deres ANC er ≥1000/μL eller over deres baseline.
• Yderligere ANC-monitorering er påkrævet for enhver patient, der rapporterer begyndende feber (temperatur på 38,5°C eller 101,3°F eller højere) i løbet af de 2 uger efter seponering [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
• Overvåg alle patienter omhyggeligt for tilbagevenden af psykotiske symptomer og symptomer relateret til kolinerg rebound såsom voldsom svedtendens, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré.

Genopstart af behandling

Når CLOZARIL genoptages hos patienter, der har seponeret CLOZARIL (dvs. 2 dage eller mere siden sidste dosis), genstartes med 12,5 mg én gang dagligt eller to gange dagligt. Dette er nødvendigt for at minimere risikoen for hypotension, bradykardi og synkope [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. Hvis denne dosis tolereres godt, kan dosis øges til den tidligere terapeutiske dosis hurtigere end anbefalet til indledende behandling.

Dosisjusteringer ved samtidig brug af CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 hæmmere eller CYP1A2, CYP3A4 inducere

Dosisjusteringer kan være nødvendige hos patienter med samtidig brug af: stærke CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin eller enoxacin); moderate eller svage CYP1A2-hæmmere (f.eks. orale præventionsmidler eller koffein); CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmere (f.eks. cimetidin, escitalopram, erythromycin, paroxetin, bupropion, fluoxetin, quinidin, duloxetin, terbinafin eller sertralin); CYP3A4-inducere (f.eks. phenytoin, carbamazepin, perikon og rifampin); eller CYP1A2-inducere (f.eks. tobaksrygning) (tabel 1) [se DRUGSINTERAKTIONER ].

Nyre- eller leverinsufficiens eller CYP2D6 dårlige metabolisatorer

Det kan være nødvendigt at reducere CLOZARIL 50 mg-dosis hos patienter med signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion eller hos CYP2D6-fattige metabolisatorer [se Brug i specifikke populationer ].

HVORDAN LEVERET

Doseringsformer og styrker

CLOZARIL (clozapin) fås som 25 mg, 50 mg og 100 mg runde, lysegule, uovertrukne tabletter med en let delekærv på den ene side. Clozaril (clozapin) 200 mg tabletter er kapselformede, lysegule, uovertrukne tabletter med en let delekærv på den ene side.

CLOZARIL® (clozapin) tabletter

25 mg

Rund, lysegul, uovertrukket tablet. Præget med "CLOZARIL" én gang i periferien af den ene side. Præget med et faciliteret partitur og "25" én gang på den anden side. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Rund, lysegul, uovertrukket tablet. Præget med "CLOZARIL" én gang i periferien af den ene side. Præget "50", et faciliteret partitur og "mg" på den anden side. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Rund, lysegul, uovertrukket tablet. Præget med "CLOZARIL" én gang i periferien af den ene side. Præget med et faciliteret partitur og "100" én gang på den anden side. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Kapselformet, lysegul, uovertrukket tablet. Præget med "CLOZARIL" én gang på den ene side. Præget med "200", et faciliteret partitur og "mg" på den anden side. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0135-05

Opbevaring og håndtering

Opbevaringstemperaturen bør ikke overstige 30°C (86°F).

Holde utilgængeligt for børn.

Distribueret af: HLS Therapeutics (USA), Inc., Rosemont, PA 19010, (844) 457-8721. Revideret: februar 2021

BIVIRKNINGER

Følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Svær neutropeni [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Ortostatisk hypotension, bradykardi og synkope [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Falder [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Anfald [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Myokarditis, kardiomyopati og mitralklapinkompetence [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Gastrointestinal hypomotilitet med alvorlige komplikationer [Se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Eosinofili [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• QT-intervalforlængelse [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Metaboliske ændringer (hyperglykæmi og diabetes mellitus, dyslipidæmi og vægtøgning) [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Malignt neuroleptikasyndrom [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Hepatotoksicitet [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Feber [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Lungeemboli [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Anticholinergisk toksicitet [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Interferens med kognitiv og motorisk ydeevne [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Tardiv dyskinesi [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Cerebrovaskulære bivirkninger [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]
• Tilbagefald af psykose og kolinergisk rebound efter brat seponering [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]

Erfaring med kliniske forsøg

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan frekvenser af bivirkninger observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel ikke direkte sammenlignes med frekvenser i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke frekvenserne observeret i klinisk praksis.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥5%) i kliniske studier med CLOZARIL var: CNS-reaktioner, inklusive sedation, svimmelhed/vertigo, hovedpine og tremor; kardiovaskulære reaktioner, herunder takykardi, hypotension og synkope; reaktioner i det autonome nervesystem, herunder hypersalivation, svedtendens, mundtørhed og synsforstyrrelser; gastrointestinale reaktioner, herunder forstoppelse og kvalme; og feber. Tabel 9 opsummerer de mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥5%) hos CLOZARIL-behandlede patienter (sammenlignet med chlorpromazin-behandlede patienter) i det pivotale, 6-ugers, kontrollerede forsøg med behandlingsresistent skizofreni.

Tabel 10 opsummerer de bivirkninger, der er rapporteret hos CLOZARIL-behandlede patienter med en frekvens på 2 % eller mere på tværs af alle CLOZARIL-studier (eksklusive det 2-årige InterSePT™-studie). Disse satser er ikke justeret for eksponeringens varighed.

Tabel 11 opsummerer de mest almindeligt rapporterede bivirkninger (>10 % af CLOZARIL- eller olanzapingruppen) i InterSePT™-studiet. Dette var et tilstrækkeligt og velkontrolleret, to-årigt studie, der evaluerede effekten af CLOZARIL i forhold til olanzapin til at reducere risikoen for selvmordsadfærd hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse. Satserne er ikke justeret for eksponeringens varighed.

Dystoni

Klasseeffekt

Symptomer på dystoni, langvarige unormale sammentrækninger af muskelgrupper, kan forekomme hos følsomme personer i løbet af de første par dage af behandlingen. Dystoniske symptomer omfatter: spasmer i nakkemusklerne, nogle gange udvikler sig til stram hals, synkebesvær, vejrtrækningsbesvær og/eller fremspring af tungen. Selvom disse symptomer kan forekomme ved lave doser, forekommer de hyppigere og med større sværhedsgrad med høj styrke og ved højere doser af førstegenerations antipsykotiske lægemidler. En forhøjet risiko for akut dystoni er observeret hos mænd og yngre aldersgrupper.

Postmarketing oplevelse

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under brug af clozapin efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng til lægemiddeleksponering.

Centralnervesystemet

Delirium, unormalt EEG, myoklonus, paræstesi, mulig katapleksi, status epilepticus, obsessiv-kompulsive symptomer, restless leg syndrome og kolinerge rebound-bivirkninger efter seponering.

Kardiovaskulære system

Atrieflimren eller ventrikulær fibrillering, ventrikulær takykardi, hjertebanken, forlængelse af QT-intervallet, Torsades de Pointes, mitralklapinkompetence forbundet med clozapin-relateret kardiomyopati, myokardieinfarkt, hjertestop, myocarditis og periorbitalt ødem.

Endokrine system

Pseudopheokromocytom

Gastrointestinale system

Akut pancreatitis, dysfagi, spytkirtelhævelse, colitis, megacolon, intestinal iskæmi eller infarkt.

Hepatobiliært system

Kolestase, hepatitis, gulsot, hepatotoksicitet, hepatisk steatose, hepatisk nekrose, hepatisk fibrose, levercirrhose, leverskade (lever, kolestatisk og blandet) og leversvigt.

Forstyrrelser i immunsystemet

Angioødem, leukocytoklastisk vaskulitis.

Urogenitale system

Akut interstitiel nefritis, natlig enurese, priapisme, nyresvigt og retrograd ejakulation.

Hud- og subkutane vævsforstyrrelser

Overfølsomhedsreaktioner: lysfølsomhed, vaskulitis, erythema multiforme, hudpigmenteringsforstyrrelser og Stevens-Johnsons syndrom.

Muskuloskeletale system og bindevævsforstyrrelser

Myastenisk syndrom, rabdomyolyse og systemisk lupus erythematosus.

Åndedrætsorganerne

Aspiration, pleural effusion, lungebetændelse, nedre luftvejsinfektion, søvnapnø.

Hemisk og lymfesystem

Mild, moderat eller svær leukopeni, agranulocytose, granulocytopeni, nedsat WBC, dyb venetrombose, forhøjet hæmoglobin/hæmatokrit, øget erytrocytsedimentationshastighed (ESR), sepsis, trombocytose og trombocytopeni.

Synsforstyrrelser

Snævervinklet glaukom.

Diverse

Forhøjelse af kreatinfosfokinase, hyperurikæmi, hyponatriæmi, polyserositis og vægttab.

DRUGSINTERAKTIONER

Potentiale for, at andre lægemidler kan påvirke CLOZARIL

Clozapin er et substrat for mange cytokrom P450 isozymer, især CYP1A2, CYP3A4 og CYP2D6. Vær forsigtig, når du administrerer CLOZARIL 100 mg samtidig med lægemidler, der inducerer eller hæmmer disse enzymer.

CYP1A2-hæmmere

Samtidig brug af CLOZARIL og CYP1A2-hæmmere kan øge plasmaniveauer af clozapin, hvilket potentielt kan resultere i bivirkninger. Reducer CLOZARIL-dosis til en tredjedel af den oprindelige dosis, når CLOZARIL administreres sammen med stærke CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin eller enoxacin). CLOZARIL-dosis bør øges til den oprindelige dosis, når samtidig administration af stærke CYP1A2-hæmmere seponeres [se DOSERING OG ADMINISTRATION , KLINISK FARMAKOLOGI ].

Moderate eller svage CYP1A2-hæmmere omfatter orale præventionsmidler og koffein. Overvåg patienter nøje, når CLOZARIL administreres sammen med disse inhibitorer. Overvej om nødvendigt at reducere CLOZARIL 25 mg-doseringen [se DOSERING OG ADMINISTRATION ].

CYP2D6- og CYP3A4-hæmmere

Samtidig behandling med CLOZARIL og CYP2D6 eller CYP3A4-hæmmere (f.eks. cimetidin, escitalopram, erythromycin, paroxetin, bupropion, fluoxetin, quinidin, duloxetin, terbinafin eller sertralin) kan øge clozapin-niveauer og føre til bivirkninger KLINISK FARMAKOLOGI ]. Vær forsigtig og overvåg patienter nøje, når du bruger sådanne inhibitorer. Overvej at reducere CLOZARIL 100 mg dosis [se DOSERING OG ADMINISTRATION ].

CYP1A2- og CYP3A4-inducere

Samtidig behandling med lægemidler, der inducerer CYP1A2 eller CYP3A4, kan nedsætte plasmakoncentrationen af clozapin, hvilket resulterer i nedsat effektivitet af CLOZARIL. Tobaksrøg er en moderat inducer af CYP1A2. Stærke CYP3A4-inducere omfatter carbamazepin, phenytoin, perikon og rifampin. Det kan være nødvendigt at øge CLOZARIL 50 mg dosis, hvis det bruges samtidig med inducere af disse enzymer. Samtidig brug af CLOZARIL og stærke CYP3A4-inducere anbefales dog ikke [se DOSERING OG ADMINISTRATION ].

Overvej at reducere CLOZARIL 50 mg-doseringen ved seponering af samtidig administrerede enzyminducere; fordi seponering af inducere kan resultere i øgede plasmaniveauer af clozapin og en øget risiko for bivirkninger [se DOSERING OG ADMINISTRATION ].

Antikolinerge lægemidler

Samtidig behandling med clozapin og andre lægemidler med antikolinerg aktivitet (f.eks. benztropin, cyclobenzaprin, diphenhydramin) kan øge risikoen for antikolinerg toksicitet og alvorlige gastrointestinale bivirkninger relateret til hypomotilitet. Undgå samtidig brug af CLOZARIL og antikolinerge lægemidler, når det er muligt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Lægemidler, der forårsager forlængelse af QT-intervallet

Vær forsigtig ved samtidig administration af medicin, der forlænger QT-intervallet eller hæmmer metabolismen af clozapin. Lægemidler, der forårsager QT-forlængelse, omfatter: specifikke antipsykotika (f.eks. ziprasidon, iloperidon, chlorpromazin, thioridazin, mesoridazin, droperidol og pimozid), specifikke antibiotika (f.eks. erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacinareg, Klasse 1A-antibiotika, Klasse 1A-antibiotika procainamid) eller klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol) og andre (f.eks. pentamidin, levomethadylacetat, metadon, halofantrin, mefloquin, dolasetronmesylat, probucol eller tacrolimus) [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Potentiale for CLOZARIL at påvirke andre lægemidler

Samtidig brug af CLOZARIL 25 mg og andre lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6, kan øge niveauet af disse CYP2D6-substrater. Vær forsigtig ved samtidig administration af CLOZARIL 50mg med andre lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6. Det kan være nødvendigt at bruge lavere doser af sådanne lægemidler end normalt ordineret. Sådanne lægemidler omfatter specifikke antidepressiva, phenothiaziner, carbamazepin og type 1C antiarytmika (f.eks. propafenon, flecainid og encainid).

ADVARSLER

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

FORHOLDSREGLER

Svær neutropeni

Baggrund

CLOZARIL kan forårsage neutropeni (et lavt absolut neutrofiltal (ANC)), defineret som en reduktion under det normale niveau af neutrofiler i blodet før behandling. ANC er sædvanligvis tilgængelig som en komponent af det komplette blodtal (CBC), inklusive differential, og er mere relevant for lægemiddelinduceret neutropeni end antallet af hvide blodlegemer (WBC). ANC kan også beregnes ved hjælp af følgende formel: ANC er lig med det samlede antal hvide blodlegemer ganget med den samlede procentdel af neutrofiler opnået fra differentialet (neutrofile "segs" plus neutrofile "bånd"). Andre granulocytter (basofiler og eosinofiler) bidrager minimalt til neutropeni, og deres måling er ikke nødvendig [se BIVIRKNINGER ]. Neutropeni kan være mild, moderat eller svær (se tabel 2 og 3). For at forbedre og standardisere forståelsen erstatter "svær neutropeni" de tidligere begreber svær leukopeni, svær granulocytopeni eller agranulocytose.

Alvorlig neutropeni, ANC mindre end (

To separate håndteringsalgoritmer er angivet nedenfor, den første for patienter i den generelle befolkning, og den anden for patienter, der er identificeret med baseline neutropeni.

CLOZARIL Behandling og monitorering i den generelle patientpopulation (se tabel 2)

Indhent en CBC, inklusive ANC-værdien, før påbegyndelse af behandling med CLOZARIL 25 mg for at sikre tilstedeværelsen af et normalt baseline neutrofiltal (lig med eller større end 1500/μL) og for at muliggøre senere sammenligninger. Patienter i den generelle befolkning med en ANC lig med eller større end (≥)1500/μL anses for at være inden for normalområdet (tabel 2) og er berettiget til at påbegynde behandling. Ugentlig ANC-monitorering er påkrævet for alle patienter i løbet af de første 6 måneder af behandlingen. Hvis en patients ANC forbliver lig med eller større end 1500/μL i de første 6 måneders behandling, kan monitoreringsfrekvensen reduceres til hver anden uge i de næste 6 måneder. Hvis ANC forbliver lig med eller større end 1500/μL i de 2. 6 måneders kontinuerlig behandling, kan ANC-monitoreringsfrekvensen derefter reduceres til én gang hver 4. uge.

CLOZARIL Behandling og monitorering hos patienter med benign etnisk neutropeni (se tabel 3)

Benign etnisk neutropeni (BEN) er en tilstand, der observeres i visse etniske grupper, hvis gennemsnitlige ANC-værdier er lavere end "standard" laboratorieintervaller for neutrofiler. Det er mest almindeligt observeret hos individer af afrikansk afstamning (omtrentlig prævalens på 25-50%), nogle mellemøstlige etniske grupper og i andre ikke-kaukasiske etniske grupper med mørkere hud. BEN er mere almindelig hos mænd. Patienter med BEN har normalt hæmatopoietisk stamcelleantal og myeloid modning, er raske og lider ikke af gentagne eller alvorlige infektioner. De har ikke øget risiko for at udvikle CLOZARIL-induceret neutropeni. Yderligere evaluering kan være nødvendig for at bestemme, om baseline neutropeni skyldes BEN. Overvej hæmatologisk konsultation før påbegyndelse af eller under behandling med CLOZARIL 50 mg efter behov.

Patienter med BEN kræver en anden ANC-algoritme til CLOZARIL-behandling på grund af deres lavere baseline ANC-niveauer. Tabel 3 giver retningslinjer for håndtering af CLOZARIL 100 mg-behandling og ANC-monitorering hos patienter med BEN.

Generelle retningslinjer for behandling af alle patienter med feber eller med neutropeni

• Feber: Afbryd CLOZARIL som en sikkerhedsforanstaltning hos enhver patient, der udvikler feber, defineret som en temperatur på 38,5°C [101,3°F] eller højere, og opnå et ANC-niveau. Feber er ofte det første tegn på neutropen infektion.
• ANC mindre end 1000/μL: Hvis der opstår feber hos en patient med ANC mindre end 1000/μL, påbegyndes passende oparbejdning og behandling for infektion og henvises til tabel 2 eller 3 for behandling.
• Overvej hæmatologisk konsultation.
• Se Malignt neuroleptikasyndrom [NMS] og feber under ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER og Vejledning til patienter, under PATIENTOPLYSNINGER .

Genudfordring efter en ANC mindre end 500/μL (alvorlig neutropeni)

For nogle patienter, som oplever svær CLOZARIL-relateret neutropeni, kan risikoen for alvorlig psykiatrisk sygdom ved seponering af CLOZARIL-behandling være større end risikoen for genudsættelse (f.eks. patienter med svær skizofren sygdom, som ikke har andre behandlingsmuligheder end CLOZARIL). En hæmatologisk konsultation kan være nyttig til at beslutte at genudfordre en patient. Generelt må man dog ikke udfordre patienter, som udvikler svær neutropeni, med CLOZARIL eller et clozapinprodukt.

Hvis en patient vil blive genudfordret, bør klinikeren overveje de tærskler, der er angivet i tabel 2 og 3, patientens medicinske og psykiatriske historie, en diskussion med patienten og hans/hendes pårørende om fordele og risici ved genudfordring af CLOZARIL 50 mg og sværhedsgraden og karakteristikaene af den neutropene episode.

Brug af CLOZARIL sammen med andre lægemidler forbundet med neutropeni

Det er uklart, om samtidig brug af andre lægemidler, der vides at forårsage neutropeni, øger risikoen eller sværhedsgraden af CLOZARIL-induceret neutropeni. Der er ingen stærk videnskabelig begrundelse for at undgå behandling med CLOZARIL hos patienter, der samtidig behandles med disse lægemidler. Hvis CLOZARIL 100 mg anvendes samtidig med et middel, der vides at forårsage neutropeni (f.eks. nogle kemoterapeutiske midler), skal du overveje at monitorere patienter tættere end behandlingsretningslinjerne i tabel 2 og 3. Rådfør dig med den behandlende onkolog hos patienter, der samtidig får kemoterapi.

Clozapin REMS-program

CLOZARIL er kun tilgængelig gennem et begrænset program under et REMS kaldet Clozapin REMS-programmet på grund af risikoen for svær neutropeni.

Bemærkelsesværdige krav til Clozapine REMS-programmet inkluderer:

• Sundhedspersonale, der ordinerer CLOZARIL 25mg, skal være certificeret med programmet ved at tilmelde sig og gennemføre uddannelse
• Patienter, der får CLOZARIL 100 mg, skal tilmeldes programmet og overholde ANC-test- og overvågningskravene
• Apoteker, der udleverer CLOZARIL 50mg, skal være certificeret med programmet ved at tilmelde sig og gennemføre uddannelse og må kun udlevere til patienter, der er berettiget til at modtage CLOZARIL

Yderligere information er tilgængelig på www.clozapinerems.com eller 1-844-267-8678.

Ortostatisk hypotension, bradykardi og synkope

Hypotension, bradykardi, synkope og hjertestop er forekommet ved behandling med clozapin. Risikoen er højest i den indledende titreringsperiode, især ved hurtig dosiseskalering. Disse reaktioner kan forekomme med den første dosis, ved doser så lave som 12,5 mg. Disse reaktioner kan være dødelige. Syndromet er i overensstemmelse med neuralt medieret refleksbradykardi (NMRB).

Behandlingen skal begynde med en maksimal dosis på 12,5 mg én gang dagligt eller to gange dagligt. Den samlede daglige dosis kan øges i trin på 25 mg til 50 mg dagligt, hvis det tolereres godt, til en måldosis på 300 mg til 450 mg dagligt (administreret i opdelte doser) ved udgangen af 2 uger. Efterfølgende kan dosis øges ugentligt eller to gange ugentligt i trin på op til 100 mg. Den maksimale dosis er 900 mg dagligt. Brug forsigtig titrering og en opdelt doseringsplan for at minimere risikoen for alvorlige kardiovaskulære reaktioner [se DOSERING OG ADMINISTRATION ]. Overvej at reducere dosis, hvis der opstår hypotension. Ved genstart af patienter, som selv har haft et kort interval fra CLOZARIL (dvs. 2 dage eller mere siden sidste dosis), genstartes behandlingen med 12,5 mg én gang dagligt eller to gange dagligt [se DOSERING OG ADMINISTRATION ].

Brug CLOZARIL med forsigtighed til patienter med kardiovaskulær sygdom (historie med myokardieinfarkt eller iskæmi, hjertesvigt eller ledningsabnormiteter), cerebrovaskulær sygdom og tilstande, der kan disponere patienter for hypotension (f.eks. samtidig brug af antihypertensiva, dehydrering og hypovolæmi).

Falls

CLOZARIL 25mg kan forårsage somnolens, postural hypotension, motorisk og sensorisk ustabilitet, hvilket kan føre til fald og som følge heraf brud eller andre skader. For patienter med sygdomme, tilstande eller medicin, der kan forværre disse virkninger, udfør faldrisikovurderinger ved påbegyndelse af antipsykotisk behandling og tilbagevendende for patienter i langvarig antipsykotisk behandling.

Anfald

Anfald er blevet estimeret til at forekomme i forbindelse med brug af clozapin med en kumulativ forekomst efter et år på ca. 5 %, baseret på forekomsten af et eller flere anfald hos 61 ud af 1743 patienter, der blev eksponeret for clozapin under dens kliniske test forud for hjemmemarkedsføring (dvs. , en rårente på 3,5 %). Risikoen for anfald er dosisrelateret. Start behandlingen med en lav dosis (12,5 mg), titrér langsomt og brug opdelt dosering.

Vær forsigtig, når du administrerer CLOZARIL 50 mg til patienter med en historie med anfald eller andre prædisponerende risikofaktorer for anfald (f.eks. hovedtraume eller anden CNS-patologi, brug af medicin, der sænker anfaldstærsklen eller alkoholmisbrug). På grund af den betydelige risiko for anfald forbundet med brug af CLOZARIL, skal patienterne advares mod at deltage i enhver aktivitet, hvor pludseligt bevidsthedstab kan forårsage alvorlig risiko for dem selv eller andre (f.eks. at køre bil, betjene komplekse maskiner, svømning, klatring).

Myokarditis, kardiomyopati og mitralklapinkompetence

Myokarditis og kardiomyopati er forekommet ved brug af CLOZARIL. Disse reaktioner kan være dødelige. Afbryd behandlingen med CLOZARIL 25 mg og få en hjerteevaluering ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati. Generelt bør patienter med en historie med clozapin-associeret myocarditis eller kardiomyopati ikke genoptages med CLOZARIL. Men hvis fordelen ved CLOZARIL 25 mg-behandling vurderes at opveje de potentielle risici for tilbagevendende myocarditis eller kardiomyopati, kan klinikeren overveje at genoptage behandlingen med CLOZARIL i samråd med en kardiolog efter en fuldstændig hjerteevaluering og under nøje overvågning.

Overvej muligheden for myokarditis eller kardiomyopati hos patienter, der får CLOZARIL, som viser sig med brystsmerter, dyspnø, vedvarende takykardi i hvile, hjertebanken, feber, influenzalignende symptomer, hypotension, andre tegn eller symptomer på hjertesvigt eller elektrokardiografiske fund (lave spændinger, ST-T abnormiteter, arytmier, højre akse afvigelse og dårlig R-bølge progression). Myokarditis viser sig oftest inden for de første 2 måneder af clozapinbehandling. Symptomer på kardiomyopati opstår generelt senere end clozapin-associeret myocarditis og normalt efter 8 ugers behandling. Myokarditis og kardiomyopati kan dog forekomme i enhver periode under behandlingen med CLOZARIL. Det er almindeligt, at uspecifikke influenzalignende symptomer såsom utilpashed, myalgi, pleuritiske brystsmerter og lavgradig feber går forud for mere åbenlyse tegn på hjertesvigt. Typiske laboratoriefund omfatter forhøjet troponin I eller T, forhøjet kreatininkinase-MB, perifer eosinofili og forhøjet C-reaktivt protein (CRP). Røntgenografi af brystet kan vise forstørrelse af hjertesilhuet, og hjertebilleddannelse (ekkokardiogram, radionukleotidundersøgelser eller hjertekateterisering) kan afsløre tegn på venstre ventrikulær dysfunktion. Hos patienter, der er diagnosticeret med kardiomyopati, mens de tager CLOZARIL 50 mg, er der rapporteret inkompetence til mitralklap. Disse tilfælde rapporterede enten mild eller moderat mitral regurgitation på todimensionel ekkokardiografi. Hos patienter med mistanke om kardiomyopati, overvej en 2D-ekko Doppler-undersøgelse for at identificere mitralklapinkompetence.

Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Ældre patienter med demensrelateret psykose behandlet med antipsykotiske lægemidler har en øget risiko for at dø. Analyser af 17 placebokontrollerede forsøg (modal varighed på 10 uger), hovedsageligt hos patienter, der tog atypiske antipsykotiske lægemidler, viste en risiko for død hos lægemiddelbehandlede patienter på mellem 1,6 og 1,7 gange risikoen for død hos placebobehandlede patienter. I løbet af et typisk 10-ugers kontrolleret forsøg var dødsraten hos lægemiddelbehandlede patienter omkring 4,5 % sammenlignet med en rate på omkring 2,6 % i placebogruppen. Selvom dødsårsagerne var forskellige, så de fleste af dødsfaldene ud til at være enten kardiovaskulære (f.eks. hjertesvigt, pludselig død) eller infektiøse (f.eks. lungebetændelse) i naturen. Observationsstudier tyder på, at behandling med konventionelle antipsykotiske lægemidler i lighed med atypiske antipsykotiske lægemidler kan øge dødeligheden i denne population. Det er ikke klart, i hvilket omfang resultaterne af øget dødelighed i observationsstudier kan tilskrives det antipsykotiske lægemiddel i modsætning til nogle karakteristika hos patienterne. CLOZARIL er ikke godkendt til behandling af patienter med demensrelateret psykose [se KASSET ADVARSEL ].

Gastrointestinal hypomotilitet med alvorlige komplikationer

Alvorlige gastrointestinale bivirkninger er opstået ved brug af CLOZARIL, primært på grund af dets potente antikolinerge virkninger og deraf følgende gastrointestinal hypomotilitet. Efter markedsføringserfaring spænder rapporterede virkninger fra obstipation til paralytisk ileus. Øget hyppighed af forstoppelse og forsinket diagnose og behandling øgede risikoen for alvorlige komplikationer af gastrointestinal hypomotilitet, hvilket resulterede i intestinal obstruktion, fækal impaction, megacolon og intestinal iskæmi eller infarkt [se BIVIRKNING ]. Disse reaktioner har resulteret i hospitalsindlæggelse, operation og død. Risikoen for alvorlige bivirkninger øges yderligere med antikolinerg medicin (og anden medicin, der mindsker gastrointestinal peristaltik); derfor bør samtidig brug undgås, når det er muligt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , DRUGSINTERAKTIONER ].

Før påbegyndelse af CLOZARIL 50mg, screenes for forstoppelse og behandles efter behov. Subjektive symptomer på obstipation afspejler muligvis ikke nøjagtigt graden af gastrointestinal hypomotilitet hos CLOZARIL-behandlede patienter. Revurder derfor tarmfunktionen ofte med omhyggelig opmærksomhed på eventuelle ændringer i hyppigheden eller karakteren af afføring, såvel som tegn og symptomer på komplikationer af hypomotilitet (f.eks. kvalme, opkastning, udspilet mave, mavesmerter). Hvis forstoppelse eller gastrointestinal hypomotilitet identificeres, skal du overvåge nøje og behandle omgående med passende afføringsmidler efter behov for at forhindre alvorlige komplikationer. Overvej profylaktiske afføringsmidler til højrisikopatienter.

Eosinofili

Eosinofili, defineret som et eosinofiltal i blodet på mere end 700/μL, er opstået ved behandling med CLOZARIL 100 mg. I kliniske forsøg udviklede ca. 1 % af patienterne eosinofili. Clozapin-relateret eosinofili opstår normalt i løbet af den første behandlingsmåned. Hos nogle patienter har det været forbundet med myocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis og nefritis. En sådan organinvolvering kunne være i overensstemmelse med en lægemiddelreaktion med eosinofili og systemisk symptomsyndrom (DRESS), også kendt som lægemiddelinduceret overfølsomhedssyndrom (DIHS). Hvis eosinofili udvikler sig under behandling med CLOZARIL, skal du omgående evaluere for tegn og symptomer på systemiske reaktioner, såsom udslæt eller andre allergiske symptomer, myokarditis eller anden organspecifik sygdom forbundet med eosinofili. Hvis der er mistanke om CLOZARIL-relateret systemisk sygdom, seponeres behandlingen med CLOZARIL 50 mg omgående.

Hvis der identificeres en årsag til eosinofili, der ikke er relateret til CLOZARIL 50 mg (f.eks. astma, allergier, kollagen karsygdomme, parasitinfektioner og specifikke neoplasmer), skal den underliggende årsag behandles og CLOZARIL fortsættes.

Clozapin-relateret eosinofili er også forekommet i fravær af organinvolvering og kan forsvinde uden indgriben. Der er rapporter om vellykket genudsættelse efter seponering af clozapin, uden tilbagefald af eosinofili. I mangel af organinvolvering, fortsæt CLOZARIL under nøje overvågning. Hvis det totale eosinofiltal fortsætter med at stige over flere uger i fravær af systemisk sygdom, bør beslutningen om at afbryde behandlingen med CLOZARIL 25 mg og genoptage behandling efter fald i eosinofiltallet baseres på den overordnede kliniske vurdering i samråd med en internlæge eller hæmatolog.

QT interval forlængelse

QT-forlængelse, Torsade de Pointes og andre livstruende ventrikulære arytmier, hjertestop og pludselig død er forekommet med CLOZARIL 100 mg behandling. Når du ordinerer CLOZARIL, skal du overveje tilstedeværelsen af yderligere risikofaktorer for QT-forlængelse og alvorlige kardiovaskulære reaktioner. Tilstande, der øger disse risici, omfatter følgende: historie med QT-forlængelse, lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller pludselig hjertedød, betydelig hjertearytmi, nyligt myokardieinfarkt, ukompenseret hjertesvigt, behandling med anden medicin, der forårsager QT-forlængelse, behandling med medicin, der hæmmer stofskiftet af clozapin, og elektrolytabnormiteter.

Før behandling med CLOZARIL 25 mg påbegyndes, skal du udføre en omhyggelig fysisk undersøgelse, sygehistorie og samtidig medicinanamnese. Overvej at få et baseline EKG og serumkemipanel. Korriger elektrolytabnormiteter. Afbryd CLOZARIL 25mg, hvis QTc-intervallet overstiger 500 msek. Hvis patienter oplever symptomer, der stemmer overens med Torsades de Pointes eller andre arytmier (f.eks. synkope, præsynkope, svimmelhed eller hjertebanken), skal du indhente en hjerteevaluering og afbryde behandlingen med CLOZARIL.

Vær forsigtig ved samtidig administration af medicin, der forlænger QT-intervallet eller hæmmer metabolismen af CLOZARIL. Lægemidler, der forårsager QT-forlængelse, omfatter: specifikke antipsykotika (f.eks. ziprasidon, iloperidon, chlorpromazin, thioridazin, mesoridazin, droperidol, pimozid), specifikke antibiotika (f.eks. erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin, antiquinicarrhythic, klasse 1A, medikamenter, klasse 1A). procainamid) eller klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol) og andre (f.eks. pentamidin, levomethadylacetat, metadon, halofantrin, mefloquin, dolasetronmesylat, probucol eller tacrolimus). Clozapin metaboliseres primært af CYP isoenzymer 1A2, 2D6 og 3A4. Samtidig behandling med inhibitorer af disse enzymer kan øge koncentrationen af CLOZARIL [se DRUGSINTERAKTIONER og KLINISK FARMAKOLOGI ].

Hypokalæmi og hypomagnesæmi øger risikoen for QT-forlængelse. Hypokaliæmi kan skyldes diuretikabehandling, diarré og andre årsager. Vær forsigtig ved behandling af patienter med risiko for betydelig elektrolytforstyrrelse, især hypokaliæmi. Indhent baseline-målinger af serumkalium- og magnesiumniveauer, og overvåg elektrolytter med jævne mellemrum. Korriger elektrolytabnormiteter før påbegyndelse af behandling med CLOZARIL.

Metaboliske ændringer

Atypiske antipsykotiske lægemidler, herunder CLOZARIL 50 mg, er blevet forbundet med metaboliske ændringer, der kan øge kardiovaskulær og cerebrovaskulær risiko. Disse metaboliske ændringer omfatter hyperglykæmi, dyslipidæmi og kropsvægtøgning. Mens atypiske antipsykotiske lægemidler kan forårsage nogle metaboliske ændringer, har hvert lægemiddel i klassen sin egen specifikke risikoprofil.

Hyperglykæmi og diabetes mellitus

Hyperglykæmi, i nogle tilfælde ekstrem og forbundet med ketoacidose eller hyperosmolær koma eller død, er blevet rapporteret hos patienter behandlet med atypiske antipsykotika inklusive CLOZARIL. Vurdering af sammenhængen mellem atypisk brug af antipsykotiske midler og glukoseabnormiteter kompliceres af muligheden for en øget baggrundsrisiko for diabetes mellitus hos patienter med skizofreni og den stigende forekomst af diabetes mellitus i den generelle befolkning. I betragtning af disse konfounders er forholdet mellem atypisk antipsykotisk brug og hyperglykæmi-relaterede bivirkninger ikke fuldstændigt forstået. Epidemiologiske undersøgelser tyder dog på en øget risiko for behandlingsfremkaldte, hyperglykæmi-relaterede bivirkninger hos patienter behandlet med de atypiske antipsykotika. Præcise risikoestimater for hyperglykæmi-relaterede bivirkninger hos patienter behandlet med atypiske antipsykotika er ikke tilgængelige.

Patienter med en etableret diagnose af diabetes mellitus, som er startet på CLOZARIL 100 mg, bør overvåges regelmæssigt for forværring af glukosekontrol. Patienter med risikofaktorer for diabetes mellitus (f.eks. fedme, familiehistorie med diabetes), som starter behandling med atypiske antipsykotika, bør gennemgå fastende blodsukkermåling i begyndelsen af behandlingen og periodisk under behandlingen. Enhver patient, der behandles med atypiske antipsykotika, bør overvåges for symptomer på hyperglykæmi, herunder polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed. Patienter, som udvikler symptomer på hyperglykæmi under behandling med atypiske antipsykotika, bør gennemgå fastende blodsukkermåling. I nogle tilfælde er hyperglykæmi forsvundet, når det atypiske antipsykotikum blev seponeret; nogle patienter krævede dog fortsat antidiabetisk behandling på trods af seponering af det mistænkte lægemiddel.

en samlet dataanalyse af 8 undersøgelser med voksne personer med skizofreni var de gennemsnitlige ændringer i fastende glukosekoncentration i CLOZARIL 50 mg- og chlorpromazingrupperne henholdsvis +11 mg/dL og +4 mg/dL. En højere andel af CLOZARIL-gruppen viste kategoriske stigninger fra baseline i fastende glucosekoncentrationer sammenlignet med chlorpromazingruppen (tabel 4). CLOZARIL 25 mg-doserne var 100-900 mg dagligt (gennemsnitlig modal dosis: 512 mg pr. dag). Den maksimale chlorpromazindosis var 1800 mg pr. dag (gennemsnitlig modal dosis: 1029 mg pr. dag). Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 42 dage for CLOZARIL og chlorpromazin.

Dyslipidæmi

Uønskede ændringer i lipider er forekommet hos patienter behandlet med atypiske antipsykotika, inklusive CLOZARIL. Klinisk monitorering, inklusive baseline og periodisk opfølgning af lipidevalueringer hos patienter, der bruger CLOZARIL, anbefales.

en samlet dataanalyse af 10 undersøgelser af voksne personer med skizofreni var CLOZARIL-behandling forbundet med stigninger i serum totalt kolesterol. Der blev ikke indsamlet data om LDL- og HDL-kolesterol. Den gennemsnitlige stigning i totalt kolesterol var 13 mg/dL i CLOZARIL 25 mg-gruppen og 15 mg/dL i chlorpromazingruppen. I en samlet dataanalyse af 2 undersøgelser med voksne patienter med skizofreni var CLOZARIL 50 mg behandling forbundet med stigninger i fastende serumtriglycerider. Den gennemsnitlige stigning i fastende triglycerider var 71 mg/dL (54 %) i CLOZARIL 100 mg-gruppen og 39 mg/dL (35 %) i chlorpromazingruppen (tabel 5). Derudover var CLOZARIL-behandling forbundet med kategoriske stigninger i serum totalt kolesterol og triglycerid, som illustreret i tabel 6. Andelen af patienter med kategoriske stigninger i total kolesterol eller fastende triglycerid steg med eksponeringens varighed. Medianvarigheden af eksponeringen for CLOZARIL 50 mg og chlorpromazin var henholdsvis 45 dage og 38 dage. CLOZARIL-dosisområdet var 100 mg til 900 mg dagligt; den maksimale chlorpromazindosis var 1800 mg dagligt.

Vægtøgning

Der er sket vægtøgning ved brug af antipsykotika, inklusive CLOZARIL. Overvåg vægten under behandling med CLOZARIL. Tabel 7 opsummerer data om vægtøgning efter eksponeringsvarigheden samlet fra 11 undersøgelser med CLOZARIL og aktive komparatorer. Den mediane eksponeringsvarighed var 609, 728 og 42 dage i henholdsvis CLOZARIL 25 mg, olanzapin og chlorpromazingruppen.

Tabel 8 opsummerer samlede data fra 11 undersøgelser med voksne personer med skizofreni, der viser vægtøgning ≥7 % af kropsvægten i forhold til baseline. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 609, 728 og 42 dage i henholdsvis CLOZARIL-, olanzapin- og chlorpromazingruppen.

Malignt neuroleptikasyndrom

Antipsykotiske lægemidler, herunder CLOZARIL 50 mg, kan forårsage et potentielt dødeligt symptomkompleks kaldet malignt neuroleptikasyndrom (NMS). Kliniske manifestationer af NMS omfatter hyperpyreksi, muskelstivhed, ændret mental status og autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk, takykardi, diaforese og hjerterytmeforstyrrelser). Tilknyttede fund kan omfatte forhøjet kreatinfosfokinase (CPK), myoglobinuri, rabdomyolyse og akut nyresvigt.

Den diagnostiske evaluering af patienter med dette syndrom er kompliceret. Det er vigtigt at overveje tilstedeværelsen af andre alvorlige medicinske tilstande (f.eks. svær neutropeni, infektion, hedeslag, primær CNS-patologi, central antikolinerg toksicitet, ekstrapyramidale symptomer og lægemiddelfeber).

Behandlingen af NMS bør omfatte (1) øjeblikkelig seponering af antipsykotiske lægemidler og andre lægemidler, der ikke er nødvendige for samtidig behandling, (2) intensiv symptomatisk behandling og medicinsk overvågning og (3) behandling af komorbide medicinske tilstande. Der er ingen generel enighed om specifikke farmakologiske behandlinger for NMS.

Hvis en patient har behov for antipsykotisk lægemiddelbehandling efter bedring fra NMS, bør den potentielle genindførelse af lægemiddelbehandling overvejes nøje. NMS kan gentage sig. Overvåg nøje, hvis behandlingen med antipsykotika genoptages.

NMS er forekommet med CLOZARIL monoterapi og med samtidig CNS-aktiv medicin, inklusive lithium.

Hepatotoksicitet

Alvorlig, livstruende og i nogle tilfælde fatal levertoksicitet inklusive leversvigt, levernekrose og hepatitis er blevet rapporteret i postmarketingundersøgelser hos patienter behandlet med clozapin [se BIVIRKNINGER ]. Overvåg for forekomsten af tegn og symptomer på hepatotoksicitet såsom træthed, utilpashed, anoreksi, kvalme, gulsot, bilirubinæmi, koagulopati og hepatisk encefalopati. Udfør serumtests for leverskade og overvej at seponere behandlingen permanent, hvis hepatitis eller transaminaseforhøjelser kombineret med andre systemiske symptomer skyldes clozapin.

Feber

Under behandling med clozapin har patienter oplevet forbigående, clozapin-relateret feber. Den maksimale forekomst er inden for de første 3 uger af behandlingen. Selvom denne feber generelt er godartet og selvbegrænsende, kan det være nødvendigt at afbryde behandlingen. Feberen kan være forbundet med en stigning eller et fald i antallet af hvide blodlegemer. Evaluer omhyggeligt patienter med feber for at udelukke alvorlig neutropeni eller infektion. Overvej muligheden for NMS [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Lungeemboli

Lungeemboli og dyb venetrombose er forekommet hos patienter behandlet med CLOZARIL. Overvej muligheden for lungeemboli hos patienter, der viser sig med dyb venetrombose, akut dyspnø, brystsmerter eller andre respiratoriske tegn og symptomer. Hvorvidt lungeemboli og dyb venetrombose kan tilskrives clozapin eller nogle karakteristika hos patienter er ikke klart.

Anticholinerg toksicitet

CLOZARIL 50mg har potente antikolinergiske virkninger. Behandling med CLOZARIL kan resultere i CNS og perifer antikolinerg toksicitet, især ved højere doser eller i overdoseringssituationer [se OVERDOSERING ]. Brug med forsigtighed hos patienter med en aktuel diagnose eller tidligere forstoppelse, urinretention, klinisk signifikant prostatahypertrofi eller andre tilstande, hvor antikolinerge virkninger kan føre til betydelige bivirkninger. Når det er muligt, undgå samtidig brug med andre antikolinerge lægemidler, fordi risikoen for antikolinerg toksicitet eller alvorlige gastrointestinale bivirkninger er øget [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , DRUGSINTERAKTIONER ].

Interferens med kognitiv og motorisk ydeevne

CLOZARIL kan forårsage sedation og svækkelse af kognitiv og motorisk ydeevne. Pas på patienterne med at betjene farlige maskiner, inklusive biler, indtil de er rimeligt sikre på, at CLOZARIL ikke påvirker dem negativt. Disse reaktioner kan være dosisrelaterede. Overvej at reducere dosis, hvis de opstår.

Tardiv dyskinesi

Tardiv dyskinesi (TD) er forekommet hos patienter behandlet med antipsykotiske lægemidler, herunder CLOZARIL. Syndromet består af potentielt irreversible, ufrivillige, dyskinetiske bevægelser. Risikoen for TD og sandsynligheden for, at den bliver irreversibel, menes at stige med længere behandlingsvarighed og højere samlede kumulative doser. Syndromet kan dog udvikle sig efter relativt korte behandlingsperioder ved lave doser. Udskriv CLOZARIL på en måde, der med størst sandsynlighed minimerer risikoen for at udvikle TD. Brug den laveste effektive dosis og den korteste varighed, der er nødvendig for at kontrollere symptomerne. Vurder med jævne mellemrum behovet for fortsat behandling. Overvej at afbryde behandlingen, hvis der opstår TD. Nogle patienter kan dog have behov for behandling med CLOZARIL 100 mg på trods af tilstedeværelsen af syndromet.

Der er ingen kendt behandling for TD. Syndromet kan dog forsvinde helt eller delvist, hvis behandlingen afbrydes. Antipsykotisk behandling i sig selv kan undertrykke (eller delvist undertrykke) tegn og symptomer, og det har potentiale til at maskere den underliggende proces. Effekten af symptomundertrykkelse på det langsigtede forløb af TD er ukendt.

Cerebrovaskulære bivirkninger

I kontrollerede forsøg havde ældre patienter med demensrelateret psykose behandlet med nogle atypiske antipsykotika en øget risiko (sammenlignet med placebo) for cerebrovaskulære bivirkninger (f.eks. slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald), inklusive dødsfald. Mekanismen for denne øgede risiko er ikke kendt. En øget risiko kan ikke udelukkes for CLOZARIL eller andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. CLOZARIL 50 mg bør anvendes med forsigtighed til patienter med risikofaktorer for cerebrovaskulære bivirkninger.

Gentagelse af psykose og kolinerg rebound efter brat seponering af CLOZARIL

Hvis pludselig seponering af CLOZARIL er nødvendig (f.eks. på grund af svær neutropeni eller en anden medicinsk tilstand) [se DOSERING OG ADMINISTRATION , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ], overvåg omhyggeligt for gentagelse af psykotiske symptomer og bivirkninger relateret til kolinerg rebound, såsom kraftig svedtendens, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré.

Ikke-klinisk toksikologi

Karcinogenese, mutagenese, svækkelse af fertilitet

Karcinogenese

Intet karcinogent potentiale blev påvist i langtidsstudier med mus og rotter ved doser op til henholdsvis 0,3 gange og 0,4 gange den maksimalt anbefalede humane dosis (MRHD) på 900 mg/dag på en mg/m² kropsoverfladebasis.

Mutagenese

Clozapin var ikke genotoksisk, når det blev testet i følgende genmutations- og kromosomafvigelsestest: den bakterielle Ames-test, in vitro pattedyr V79 i kinesiske hamsterceller, in vitro ikke-planlagt DNA-syntese i rottehepatocytter eller in vivo mikronukleusassay i mus.

Forringelse af fertilitet

Clozapin havde ingen effekt på nogen parametre for fertilitet, graviditet, fostervægt eller postnatal udvikling, når det blev administreret oralt til hanrotter 70 dage før parring og til hunrotter i 14 dage før parring i doser op til 0,4 gange MRHD på 900 mg/dag på på basis af mg/m² kropsoverfladeareal.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditetskategori B

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige eller velkontrollerede undersøgelser af clozapin hos gravide kvinder.

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført på rotter og kaniner i doser op til henholdsvis 0,4 og 0,9 gange den maksimalt anbefalede humane dosis (MRHD) på 900 mg/dag på mg/m² kropsoverfladebasis. Undersøgelserne viste ingen tegn på nedsat fertilitet eller skade på fosteret på grund af clozapin. Da reproduktionsstudier på dyr ikke altid forudsiger human respons, bør CLOZARIL kun anvendes under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Kliniske overvejelser

Overvej risikoen for forværring af psykose ved seponering eller ændring af behandling med antipsykotisk medicin under graviditet og efter fødslen. Overvej tidlig screening for svangerskabsdiabetes for patienter behandlet med antipsykotisk medicin [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. Nyfødte udsat for antipsykotiske lægemidler i tredje trimester af graviditeten er i risiko for ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer efter fødslen. Overvåg nyfødte for symptomer på agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, åndedrætsbesvær og ernæringsbesvær. Sværhedsgraden af komplikationer kan variere fra selvbegrænsende symptomer til nogle nyfødte, der har behov for intensivafdelingsstøtte og langvarig indlæggelse.

Dyredata

embryoføtale udviklingsundersøgelser havde clozapin ingen effekt på moderparametre, kuldstørrelser eller føtale parametre, når det blev administreret oralt til gravide rotter og kaniner i løbet af organogeneseperioden ved doser op til henholdsvis 0,4 og 0,9 gange MRHD på 900 mg/dag på basis af mg/m² kropsoverflade.

I peri/postnatale udviklingsundersøgelser fik drægtige hunrotter clozapin i løbet af den sidste tredjedel af graviditeten og indtil dag 21 efter fødslen. Observationer blev foretaget på fostre ved fødslen og i den postnatale periode; afkommet fik lov til at nå kønsmodenhed og parrede sig. Clozapin forårsagede et fald i moderens kropsvægt, men havde ingen effekt på kuldstørrelse eller kropsvægt af hverken F1- eller F2-generationer ved doser op til 0,4 gange MRHD på 900 mg/dag på basis af mg/m² kropsoverfladeareal.

Ammende mødre

CLOZARIL 50 mg findes i modermælk. På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn fra CLOZARIL, bør der tages en beslutning om, hvorvidt amningen skal afbrydes eller lægemidlet skal seponeres under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastslået.

Geriatrisk brug

Der har ikke været et tilstrækkeligt antal geriatriske patienter i kliniske undersøgelser med CLOZARIL 50 mg til at afgøre, om de over 65 år adskiller sig fra yngre forsøgspersoner i deres respons på CLOZARIL.

Ortostatisk hypotension og takykardi kan forekomme med CLOZARIL 50 mg behandling [se KASSET ADVARSEL og ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. Ældre patienter, især dem med kompromitteret kardiovaskulær funktion, kan være mere modtagelige for disse virkninger.

Ældre patienter kan være særligt modtagelige for de antikolinerge virkninger af CLOZARIL, såsom urinretention og forstoppelse [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Vælg omhyggeligt CLOZARIL 50 mg doser til ældre patienter under hensyntagen til deres større hyppighed af nedsat lever-, nyre- eller hjertefunktion, såvel som anden samtidig sygdom og anden lægemiddelbehandling. Klinisk erfaring tyder på, at forekomsten af tardiv dyskinesi synes at være højest blandt ældre; især ældre kvinder [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Dosisreduktion kan være nødvendig hos patienter med signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion. Clozapin-koncentrationer kan være øget hos disse patienter, fordi clozapin næsten metaboliseres fuldstændigt og derefter udskilles [se DOSERING OG ADMINISTRATION , KLINISK FARMAKOLOGI ].

CYP2D6 Dårlige metabolisatorer

Dosisreduktion kan være nødvendig hos patienter, som er CYP2D6-fattige metabolisatorer. Clozapin-koncentrationer kan være øget hos disse patienter, fordi clozapin næsten metaboliseres fuldstændigt og derefter udskilles [se DOSERING OG ADMINISTRATION , KLINISK FARMAKOLOGI ].

Hospice patienter

For hospicepatienter (dvs. uhelbredeligt syge patienter med en estimeret forventet levetid på seks måneder eller derunder), kan den ordinerende læge reducere ANC-monitoreringsfrekvensen til én gang hver 6. måned efter en samtale med patienten og hans/hendes pårørende. Individuelle behandlingsbeslutninger bør afveje vigtigheden af at overvåge ANC i sammenhæng med behovet for at kontrollere psykiatriske symptomer og patientens terminale sygdom.

OVERDOSIS

Overdoseringserfaring

De mest almindeligt rapporterede tegn og symptomer forbundet med overdosering af clozapin er: sedation, delirium, koma, takykardi, hypotension, respirationsdepression eller svigt; og hypersalivation. Der er rapporter om aspirationspneumoni, hjertearytmier og anfald. Fatale overdoser er blevet rapporteret med clozapin, generelt ved doser over 2500 mg. Der har også været rapporter om patienter, der er kommet sig efter overdoser, der overstiger 4 g.

Håndtering af overdosering

Der er ingen tilgængelig specifik modgift mod en overdosis af CLOZARIL. Etablere og vedligeholde en luftvej; sikre tilstrækkelig iltning og ventilation. Overvåg hjertestatus og vitale tegn. Brug generelle symptomatiske og støttende foranstaltninger. Overvej muligheden for involvering af flere stoffer.

Kontakt et certificeret giftkontrolcenter for at få de mest opdaterede oplysninger om håndtering af overdosering (1-800Â222-1222).

KONTRAINDIKATIONER

CLOZARIL er kontraindiceret til patienter med en historie med alvorlig overfølsomhed over for clozapin (f.eks. lysfølsomhed, vasculitis, erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom) eller enhver anden komponent i CLOZARIL [se BIVIRKNINGER ].

KLINISK FARMAKOLOGI

Handlingsmekanisme

Virkningsmekanismen af clozapin er ukendt. Det er imidlertid blevet foreslået, at den terapeutiske virkning af clozapin ved skizofreni medieres gennem antagonisme af dopamin type 2 (D2) og serotonin type 2A (5HT2A) receptorerne. CLOZARIL virker også som en antagonist ved adrenerge, kolinerge, histaminerge og andre dopaminerge og serotonerge receptorer.

Farmakodynamik

Clozapin udviste bindingsaffinitet til følgende receptorer: histamin H1 (Ki 1,1 nM), adrenerg α1A (Ki 1,6 nM), serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM), serotonin 5-HT2A (Ki 5,4 nM), muskarin M 61. nM), serotonin 5-HT7 (Ki 6,3 nM), serotonin 5-HT2C (Ki 9,4 nM), dopamin D4 (Ki 24 nM), adrenerg α2A (Ki 90 nM), serotonin 5-HT3 (Ki 95 nM), serotonin 5-HT1A (Ki 120 nM), dopamin D2 (Ki 160 nM), dopamin D1 (Ki 270 nM), dopamin D5 (Ki 454 nM) og dopamin D3 (Ki 555 nM).

Clozapin forårsager ringe eller ingen prolaktinstigning.

Kliniske undersøgelser af elektroencefalogram (EEG) viste, at clozapin øger delta- og theta-aktiviteten og sænker dominerende alfa-frekvenser. Forbedret synkronisering sker. Skarp bølgeaktivitet og spids- og bølgekomplekser kan også udvikle sig. Patienter har rapporteret en intensivering af drømmeaktivitet under clozapinbehandling. REM-søvn viste sig at være øget til 85% af den samlede søvntid. Hos disse patienter indtraf REM-søvnen næsten umiddelbart efter at være faldet i søvn.

Farmakokinetik

Absorption

Hos mennesker er CLOZARIL-tabletter (25 mg og 100 mg) lige så biotilgængelige i forhold til en CLOZARIL-opløsning. Efter oral administration af CLOZARIL 100 mg to gange dagligt var den gennemsnitlige steady-state peak plasmakoncentration 319 ng/ml (interval: 102 til 771 ng/ml), hvilket opstod i gennemsnit 2,5 timer (interval: 1 til 6 timer) efter dosering. Den gennemsnitlige minimumskoncentration ved steady state var 122 ng/ml (interval: 41 til 343 ng/ml) efter 100 mg to gange daglig dosering. Mad ser ikke ud til at påvirke den systemiske biotilgængelighed af CLOZARIL. CLOZARIL 50 mg kan således administreres med eller uden mad.

Fordeling

Clozapin er omkring 97 % bundet til serumproteiner. Interaktionen mellem clozapin og andre stærkt proteinbundne lægemidler er ikke blevet fuldt ud evalueret, men kan være vigtig [se DRUGSINTERAKTIONER ].

Metabolisme og udskillelse

Clozapin metaboliseres næsten fuldstændigt før udskillelse, og kun spormængder af uændret lægemiddel påvises i urin og afføring. Clozapin er et substrat for mange cytochrom P450 isozymer, især CYP1A2, CYP2D6 og CYP3A4. Cirka 50 % af den administrerede dosis udskilles i urinen og 30 % i fæces. De demethylerede, hydroxylerede og N-oxidderivater er komponenter i både urin og fæces. Farmakologiske undersøgelser har vist, at desmethylmetabolitten (norclozapin) kun har begrænset aktivitet, mens de hydroxylerede og N-oxidderivater var inaktive. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for clozapin efter en enkelt dosis på 75 mg var 8 timer (interval: 4 til 12 timer), sammenlignet med en gennemsnitlig eliminationshalveringstid på 12 timer (interval: 4 til 66 timer), efter at have opnået steady state med 100 mg to gange daglig dosering.

En sammenligning af enkelt-dosis- og multiple-dosis-administration af clozapin viste, at eliminationshalveringstiden steg signifikant efter gentagen dosering i forhold til den efter enkeltdosis-administration, hvilket tyder på muligheden for koncentrationsafhængig farmakokinetik. Ved steady state blev der dog observeret omtrentlige dosisproportionale ændringer med hensyn til AUC (areal under kurven), peak og minimum clozapin plasmakoncentrationer efter administration af 37,5, 75 og 150 mg to gange dagligt.

Lægemiddel-lægemiddelinteraktionsstudier

Fluvoxamin

En farmakokinetisk undersøgelse blev udført med 16 skizofrene patienter, som fik clozapin under steady-state-betingelser. Efter samtidig administration af fluvoxamin i 14 dage var de gennemsnitlige laveste koncentrationer af clozapin og dets metabolitter, N-desmethylclozapin og clozapin N-oxid, forhøjet omkring tre gange sammenlignet med baseline steady-state koncentrationer.

Paroxetin, Fluoxetin og Sertralin

en undersøgelse af skizofrene patienter (n=14), som fik clozapin under steady-state-betingelser, forårsagede samtidig administration af paroxetin kun mindre ændringer i niveauet af clozapin og dets metabolitter. Andre publicerede rapporter beskriver dog beskedne stigninger (mindre end det dobbelte) af clozapin og metabolitkoncentrationer, når clozapin blev taget sammen med paroxetin, fluoxetin og sertralin.

Specifikke befolkningsundersøgelser

Nyre- eller leverinsufficiens

Der er ikke udført specifikke farmakokinetiske undersøgelser for at undersøge virkningerne af nyre- eller leverinsufficiens på clozapins farmakokinetik. Højere plasmakoncentrationer af clozapin er sandsynligt hos patienter med signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion, når de gives sædvanlige doser.

CYP2D6 Dårlige metabolisatorer

En undergruppe (3 %-10 %) af befolkningen har nedsat aktivitet af CYP2D6 (fattige CYP2D6-metabolisatorer). Disse personer kan udvikle højere end forventet plasmakoncentrationer af clozapin, når de får sædvanlige doser.

Kliniske Studier

Behandlingsresistent skizofreni

Effekten af CLOZARIL 100 mg til behandlingsresistent skizofreni blev fastslået i et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret (chlorpromazin) undersøgelse hos patienter med en DSM-III diagnose af skizofreni, som havde utilstrækkelig respons på mindst 3 forskellige antipsykotika ( fra mindst 2 forskellige kemiske klasser) i løbet af de foregående 5 år. De antipsykotiske forsøg må være blevet bedømt som tilstrækkelige; de antipsykotiske doser skal have svaret til eller større end 1000 mg chlorpromazin pr. dag i en periode på mindst 6 uger, hver uden signifikant reduktion af symptomer. Der må ikke have været nogen periode med god funktion inden for de foregående 5 år. Patienter skal have haft en baseline-score på mindst 45 på investigator-vurderede Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). På BPRS med 18 punkter angiver 1 fravær af symptomer, og 7 indikerer alvorlige symptomer; den maksimale potentielle samlede BPRS-score er 126. Ved baseline var den gennemsnitlige BPRS-score 61. Derudover skal patienter have haft en score på mindst 4 på mindst to af følgende fire individuelle BPRS-punkter: konceptuel desorganisering, mistænksomhed, hallucinatorisk adfærd og usædvanligt tankeindhold. Patienterne skal have haft en Clinical Global Impressions-Severity Scale-score på mindst 4 (moderat syg).

den prospektive indledende fase af forsøget modtog alle patienter (N=305) initialt enkeltblind behandling med haloperidol (gennemsnitlig dosis var 61 mg dagligt) i 6 uger. Mere end 80 % af patienterne gennemførte det 6-ugers forsøg. Patienter med utilstrækkelig respons på haloperidol (n=268) blev randomiseret til dobbeltblind behandling med CLOZARIL (N=126) eller chlorpromazin (N=142). Den maksimale daglige CLOZARIL-dosis var 900 mg; den gennemsnitlige daglige dosis var >600 mg. Den maksimale daglige chlorpromazindosis var 1800 mg; den gennemsnitlige daglige dosis var >1200 mg.

Det primære endepunkt var behandlingsrespons, foruddefineret som et fald i BPRS-score på mindst 20 % og enten (1) en CGI-S-score på

Tilbagevendende selvmordsadfærd ved skizofreni eller skizoaffektiv lidelse

Effektiviteten af CLOZARIL til at reducere risikoen for tilbagevendende selvmordsadfærd blev vurderet i International Suicide Prevention Trial (InterSePT™, et varemærke tilhørende Novartis Pharmaceuticals Corporation). Dette var en prospektiv, randomiseret, åben-label, aktiv-kontrolleret, multicenter, international, parallel-gruppe sammenligning af CLOZARIL versus olanzapin (*Zyprexa®, et registreret varemærke tilhørende Eli Lilly and Company) hos 956 patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse ( DSM-IV), som blev vurderet til at være i risiko for tilbagevendende selvmordsadfærd. Kun omkring en fjerdedel af disse patienter (27 %) blev anset for at være resistente over for standard antipsykotisk lægemiddelbehandling. For at deltage i forsøget skal patienter have opfyldt 1 af følgende kriterier:

• De havde forsøgt selvmord inden for de tre år forud for deres baseline-evaluering.
• De var blevet indlagt for at forhindre et selvmordsforsøg inden for de tre år forud for deres baseline-evaluering.
• De demonstrerede moderate til svære selvmordstanker med en depressiv komponent inden for en uge før deres baseline-evaluering.
• De demonstrerede moderate til svære selvmordstanker ledsaget af kommandohallucinationer for at gøre selvskade inden for en uge før deres baseline-evaluering.

Doseringsregimer for hver behandlingsgruppe blev bestemt af individuelle efterforskere og blev individualiseret af patienten. Doseringen var fleksibel med et dosisområde på 200-900 mg/dag for CLOZARIL og 5-20 mg/dag for olanzapin. For de 956 patienter, som fik CLOZARIL eller olanzapin i denne undersøgelse, var der omfattende brug af samtidig psykotrope midler: 84 % med antipsykotika, 65 % med anxiolytika, 53 % med antidepressiva og 28 % med stemningsstabilisatorer. Der var signifikant større brug af samtidig psykotrop medicin blandt patienterne i olanzapingruppen.

Det primære effektmål var tid til (1) et signifikant selvmordsforsøg, inklusive et fuldført selvmord; (2) hospitalsindlæggelse på grund af overhængende selvmordsrisiko, herunder øget overvågningsniveau for suicidalitet for patienter, der allerede er indlagt; eller (3) forværring af sværhedsgraden af suicidalitet som vist ved "meget forværring" eller "meget forværring" fra baseline i den kliniske globale indtryk af sværhedsgraden af suicidalitet som vurderet af Blinded Psychiater  (CGI-SS-BP) skalaen. En afgørelse af, hvorvidt en rapporteret hændelse opfyldte kriterium 1 eller 2 ovenfor, blev foretaget af Suicide Monitoring Board (SMB), en gruppe af eksperter, der var blindet for patientdata.

alt 980 patienter blev randomiseret til undersøgelsen, og 956 modtog undersøgelsesmedicin. 62 procent af patienterne blev diagnosticeret med skizofreni, og resten (38%) blev diagnosticeret med skizoaffektiv lidelse. Kun omkring en fjerdedel af den samlede patientpopulation (27%) blev identificeret som "behandlingsresistent" ved baseline. Der var flere mænd end kvinder i undersøgelsen (61 % af alle patienter var mænd). Gennemsnitsalderen for patienter, der deltog i undersøgelsen, var 37 år (interval 18-69). De fleste patienter var kaukasiske (71 %), 15 % var sorte, 1 % var asiatiske, og 13 % blev klassificeret som værende af "andre" racer.

Patienter behandlet med CLOZARIL 100 mg havde en statistisk signifikant længere forsinkelse i tiden til tilbagevendende selvmordsadfærd sammenlignet med olanzapin. Dette resultat skal kun fortolkes som bevis på effektiviteten af CLOZARIL til at forsinke tid til tilbagevendende selvmordsadfærd og ikke et bevis på den overlegne effekt af CLOZARIL 50 mg i forhold til olanzapin.

Sandsynligheden for at opleve (1) et signifikant selvmordsforsøg, inklusive et fuldført selvmord, eller (2) indlæggelse på grund af overhængende selvmordsrisiko, herunder øget overvågningsniveau for suicidalitet for patienter, der allerede er indlagt, var lavere for CLOZARIL-patienter end for olanzapin-patienter kl. Uge 104: CLOZARIL 24% versus olanzapin 32%; 95 % CI af forskellen: 2 %, 14 % (figur 1).

Figur 1: Kumulativ sandsynlighed for et betydeligt selvmordsforsøg eller hospitalsindlæggelse for at forebygge selvmord hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse med høj risiko for selvmord

PATIENTOPLYSNINGER

Diskuter følgende problemer med patienter og pårørende:

• Alvorlig neutropeni:
  • Instruer patienter (og pårørende), der begynder behandling med CLOZARIL, om risikoen for at udvikle svær neutropeni og infektion.
  • Instruer patienterne i straks at rapportere til deres læge ethvert symptom eller tegn på infektion (f.eks. influenzalignende sygdom; feber; sløvhed; generel svaghed eller utilpashed; slimhindesår; hud-, svælg-, vaginal-, urin- eller lungeinfektion; eller ekstrem svaghed eller sløvhed), der opstår på et hvilket som helst tidspunkt under CLOZARIL 100 mg-behandling, for at hjælpe med evalueringen for neutropeni og for at iværksætte hurtig og passende behandling. [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
  • Informer patienter og pårørende CLOZARIL 25 mg er kun tilgængeligt gennem et begrænset program kaldet Clozapine REMS-programmet designet til at sikre den nødvendige blodovervågning for at reducere risikoen for at udvikle svær neutropeni. Rådgiv patienter og pårørende om vigtigheden af at få blodprøvet som følger:
    • Ugentlige blodprøver er påkrævet i de første 6 måneder.
    • En ANC er påkrævet hver anden uge i de næste 6 måneder, hvis en acceptabel ANC opretholdes i løbet af de første 6 måneder af kontinuerlig behandling.
    • En ANC er påkrævet en gang hver 4. uge derefter, hvis en acceptabel ANC opretholdes i løbet af de anden 6 måneders kontinuerlig behandling.
  • CLOZARIL 50mg er kun tilgængelig fra certificerede apoteker, der deltager i programmet. Giv patienter (og plejepersonale) oplysninger om webstedet og telefonnummeret til, hvordan man får produktet (www.clozapinerems.com eller 1-844-267-8678) [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
• Ortostatisk hypotension, bradykardi og synkope: Informer patienter og plejepersonale om risikoen for ortostatisk hypotension og synkope, især i perioden med initial dosistitrering. Instruer dem til nøje at følge klinikerens instruktioner for dosering og administration. Råd patienterne til straks at konsultere deres læge, hvis de føler sig besvime, mister bevidstheden eller har tegn eller symptomer, der tyder på bradykardi eller arytmi [se DOSERING OG ADMINISTRATION , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
• Anfald: Informer patienter og pårørende om den betydelige risiko for anfald under behandling med CLOZARIL 100 mg. Advar dem om kørsel og enhver anden potentielt farlig aktivitet, mens de tager CLOZARIL [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
• Gastrointestinal hypomotilitet med alvorlige komplikationer: Undervis patienter og plejere om risici, forebyggelse og behandling af clozapin-induceret forstoppelse, herunder medicin, der skal undgås, når det er muligt (f.eks. lægemidler med antikolinerg aktivitet). Tilskynd til passende hydrering, fysisk aktivitet og fiberindtagelse og understrege, at hurtig opmærksomhed og behandling af udviklingen af forstoppelse eller andre gastrointestinale symptomer er afgørende for at forhindre alvorlige komplikationer. Råd til patienter og plejere om at kontakte deres læge, hvis de oplever symptomer på forstoppelse (f.eks. besvær med at få afføring, ufuldstændig passage af afføring, nedsat afføringsfrekvens) eller andre symptomer forbundet med gastrointestinal hypomotilitet (f.eks. kvalme, udspilet mave eller smerter, opkastning) [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , DRUGSINTERAKTIONER ].
• QT-intervalforlængelse: Rådgiv patienterne om at konsultere deres læge med det samme, hvis de føler sig besvimet, mister bevidstheden eller har tegn eller symptomer, der tyder på arytmi. Instruer patienterne i ikke at tage CLOZARIL sammen med andre lægemidler, der forårsager forlængelse af QT-intervallet. Instruer patienterne i at informere deres læger om, at de tager CLOZARIL 25 mg før et nyt lægemiddel [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , DRUGSINTERAKTIONER ].
• Metaboliske ændringer (hyperglykæmi og diabetes mellitus, dyslipidæmi, vægtøgning): Uddan patienter og plejere om risikoen for metaboliske ændringer og behovet for specifik overvågning. Risikoen omfatter hyperglykæmi og diabetes mellitus, dyslipidæmi, vægtøgning og kardiovaskulære reaktioner. Uddan patienter og pårørende om symptomerne på hyperglykæmi (højt blodsukker) og diabetes mellitus (f.eks. polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed). Overvåg alle patienter for disse symptomer. Patienter, der er diagnosticeret med diabetes eller har risikofaktorer for diabetes (fedme, familiehistorie med diabetes), bør have deres fastende blodsukker overvåget før behandlingen påbegyndes og med jævne mellemrum under behandlingen. Patienter, der udvikler symptomer på hyperglykæmi, bør have vurderinger af fastende glukose. Klinisk monitorering af vægt anbefales [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
• Interferens med kognitiv og motorisk ydeevne: Da CLOZARIL kan have potentiale til at svække dømmekraft, tænkning eller motoriske færdigheder, bør patienter advares om at betjene farlige maskiner, inklusive biler, indtil de er rimelig sikre på, at CLOZARIL-behandling ikke påvirker dem negativt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
• Glemte doser og genoptagelse af behandling: Informer patienter og pårørende om, at hvis patienten savner at tage CLOZARIL 50 mg i mere end 2 dage, bør de ikke genoptage deres medicin med den samme dosis, men bør kontakte deres læge for doseringsinstruktioner [se DOSERING OG ADMINISTRATION , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
• Graviditet: Patienter og pårørende skal underrette klinikeren, hvis patienten bliver gravid eller har til hensigt at blive gravid under behandlingen [se Brug i specifikke populationer ].
• Sygepleje: Råd til patienter og pårørende om, at patienten ikke bør amme et spædbarn, hvis de tager CLOZARIL [se Brug i specifikke populationer ].
• Samtidig medicinering: Råd patienterne til at informere deres læge, hvis de tager eller planlægger at tage receptpligtig medicin eller håndkøbsmedicin; der er et potentiale for betydelige lægemiddel-interaktioner [se DOSERING OG ADMINISTRATION , DRUGSINTERAKTIONER ].