Glucovance 400/2.50mg, 500/5mg Metformin Anvendelse, bivirkninger og dosering. Pris i onlineapotek. Generisk medicin uden recept.

Hvad er Glucovance 2,50mg, og hvordan bruges det?

Glucovance 400mg er en receptpligtig medicin, der bruges til at behandle symptomerne på type 2-diabetes mellitus. Glucovance kan bruges alene eller sammen med anden medicin.

Glucovance tilhører en klasse af lægemidler kaldet Antidiabetika, Sulfonylurinstoffer/Biguanider.

Det vides ikke, om Glucovance 2,50 mg er sikkert og effektivt til børn.

Hvad er de mulige bivirkninger af Glucovance 400mg?

Glucovance kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• nældefeber,
• åndedrætsbesvær,
• hævelse af dit ansigt, læber, tunge eller hals,
• hævelse,
• hurtig vægtøgning,
• stakåndet,
• ekstrem svaghed,
• sløret syn,
• svedeture,
• problemer med at tale,
• rystelser,
• mavesmerter,
• forvirring,
• anfald,
• usædvanlige muskelsmerter,
• vejrtrækningsbesvær,
• mavesmerter,
• opkastning,
• uregelmæssig puls,
• svimmelhed,
• føler sig kold,
• svaghed, og
• træthed

Få lægehjælp med det samme, hvis du har nogle af symptomerne nævnt ovenfor.

De mest almindelige bivirkninger af Glucovance omfatter:

• lavt blodsukker,
• kvalme,
• diarré,
• ondt i maven, og
• hovedpine

Fortæl det til lægen, hvis du har en bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Glucovance. Spørg din læge eller apotek for mere information.

Ring til din læge for lægehjælp om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

BESKRIVELSE

GLUCOVANCE® (Glyburide og Metformin HCl)-tabletter indeholder 2 orale antihyperglykæmiske lægemidler, der anvendes til behandling af type 2-diabetes, glyburid og metforminhydrochlorid.

Glyburid er et oralt antihyperglykæmisk lægemiddel af sulfonylurinstofklassen. Det kemiske navn for glyburid er 1-[[p-[2-(5-chlor-o-anisamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-cyclohexylurinstof. Glyburid er en hvid til råhvid krystallinsk forbindelse med en molekylformel på C23H28ClN3O5S og en molekylvægt på 494,01. Glyburidet anvendt i GLUCOVANCE 5mg har en partikelstørrelsesfordeling på 25 % understørrelsesværdi ikke mere end 6 μm, 50 % understørrelsesværdi ikke mere end 7 til 10 μm og 75 % understørrelsesværdi ikke mere end 21 μm. Strukturformlen er repræsenteret nedenfor.

Metforminhydrochlorid er et oralt antihyperglykæmisk lægemiddel, der anvendes til behandling af type 2-diabetes. Metforminhydrochlorid (N,N-dimethylimidodicarbonimiddiamidmonohydrochlorid) er ikke kemisk eller farmakologisk relateret til sulfonylurinstoffer, thiazolidindioner eller α-glucosidasehæmmere. Det er en hvid til råhvid krystallinsk forbindelse med en molekylformel på C4H12ClN5 (monohydrochlorid) og en molekylvægt på 165,63. Metforminhydrochlorid er frit opløseligt i vand og praktisk talt uopløseligt i acetone, ether og chloroform. pKa af metformin er 12,4. pH-værdien af en 1% vandig opløsning af metforminhydrochlorid er 6,68. Strukturformlen er som vist:

GLUCOVANCE 500 mg er tilgængelig til oral administration i tabletter indeholdende 1,25 mg glyburid med 250 mg metforminhydrochlorid, 2,5 mg glyburid med 500 mg metforminhydrochlorid og 5 mg glyburid med 500 mg metforminhydrochlorid. Derudover indeholder hver tablet følgende inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose, povidon, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat. Tabletterne er filmovertrukne, hvilket giver farvedifferentiering.

INDIKATIONER

GLUCOVANCE (Glyburide og Metformin HCl) tabletter er indiceret som et supplement til diæt og motion for at forbedre den glykæmiske kontrol hos voksne med type 2-diabetes mellitus.

DOSERING OG ADMINISTRATION

Generelle betragtninger

Dosis af GLUCOVANCE skal individualiseres på basis af både effektivitet og tolerance, mens den ikke overskrider den maksimalt anbefalede daglige dosis e på 20 mg glyburid/2000 mg metformin. GLUCOVANCE bør gives sammen med måltider og bør påbegyndes ved en lav dosis, med gradvis dosisoptrapning som beskrevet nedenfor, for at undgå hypoglykæmi (hovedsageligt på grund af glyburid), reducere GI-bivirkninger (hovedsageligt på grund af metformin) og tillade bestemmelse af den mindste effektive dosis til tilstrækkelig kontrol af blodsukkeret for den enkelte patient.

Ved indledende behandling og under dosistitrering bør passende blodsukkermonitorering anvendes til at bestemme det terapeutiske respons på GLUCOVANCE 2,50 mg og for at identificere den mindste effektive dosis for patienten. Derefter bør HbA1c måles med intervaller på ca. 3 måneder for at vurdere behandlingens effektivitet. Det terapeutiske mål hos alle patienter med type 2-diabetes er at reducere FPG, PPG og HbA1c til normal eller så tæt på normalt som muligt. Ideelt set bør responsen på behandlingen evalueres ved hjælp af HbA (glykosyleret hæmoglobin), som er en bedre indikator for langsigtet glykæmisk kontrol end FPG alene.

Der er ikke udført undersøgelser, der specifikt undersøgte sikkerheden og effektiviteten af at skifte til GLUCOVANCE 400 mg behandling hos patienter, der samtidig tager glyburid (eller andet sulfonylurinstof) plus metformin. Ændringer i glykæmisk kontrol kan forekomme hos sådanne patienter, med enten hyperglykæmi eller hypoglykæmi mulig. Enhver ændring i behandling af type 2-diabetes bør foretages med omhu og passende overvågning.

GLUCOVANCE hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol med diæt og motion

Anbefalet startdosis: 1,25 mg/250 mg én eller to gange dagligt i forbindelse med måltider.

For patienter med type 2-diabetes, hvis hyperglykæmi ikke kan håndteres tilfredsstillende med diæt og motion alene, er den anbefalede startdosis af GLUCOVANCE 400 mg 1,25 mg/250 mg én gang dagligt med et måltid. Som initial behandling til patienter med baseline HbA1c > 9 % eller en FPG > 200 mg/dL kan en startdosis på GLUCOVANCE 1,25 mg/250 mg to gange dagligt med morgen- og aftenmåltid anvendes. Dosisforøgelser bør foretages i trin på 1,25 mg/250 mg dagligt hver 2. uge op til den mindste effektive dosis, der er nødvendig for at opnå tilstrækkelig kontrol af blodsukkeret. I kliniske forsøg med GLUCOVANCE som indledende behandling var der ingen erfaring med samlede daglige doser > 10 mg/2000 mg pr. dag. GLUCOVANCE 5 mg/500 mg bør ikke anvendes som initial behandling på grund af en øget risiko for hypoglykæmi.

GLUCOVANCE 500 mg til patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på et sulfonylurinstof og/eller metformin

Anbefalet startdosis: 2,5 mg/500 mg eller 5 mg/500 mg to gange dagligt med måltider.

For patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med enten glyburid (eller et andet sulfonylurinstof) eller metformin alene, er den anbefalede startdosis af GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg eller 5 mg/500 mg to gange dagligt med morgen- og aftenmåltiderne. For at undgå hypoglykæmi bør startdosis af GLUCOVANCE 2,50 mg ikke overstige de daglige doser af glyburid eller metformin, der allerede tages. Den daglige dosis bør titreres i trin på ikke mere end 5 mg/500 mg op til den mindste effektive dosis for at opnå tilstrækkelig kontrol af blodsukkeret eller til en maksimal dosis på 20 mg/2000 mg pr. dag.

For patienter, der tidligere er behandlet med kombinationsbehandling af glyburid (eller et andet sulfonylurinstof) plus metformin, bør startdosis, hvis der er skiftet til GLUCOVANCE, ikke overstige den daglige dosis af glyburid (eller tilsvarende dosis af et andet sulfonylurinstof) og metformin, der allerede tages. Patienter bør overvåges nøje for tegn og symptomer på hypoglykæmi efter et sådant skift, og dosis af GLUCOVANCE bør titreres som beskrevet ovenfor for at opnå tilstrækkelig kontrol af blodsukkeret.

Tilsætning af thiazolidindioner til GLUCOVANCE terapi

Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på GLUCOVANCE, kan en thiazolidindion tilføjes til GLUCOVANCE 400 mg-behandling. Når en thiazolidindion føjes til GLUCOVANCE-behandlingen, kan den aktuelle dosis af GLUCOVANCE 500 mg fortsættes, og thiazolidindion påbegyndes med den anbefalede startdosis. For patienter, der har behov for yderligere glykæmisk kontrol, kan dosis af thiazolidindion øges baseret på dets anbefalede titreringsskema. Den øgede glykæmiske kontrol, der kan opnås med GLUCOVANCE plus en thiazolidindion, kan øge risikoen for hypoglykæmi på ethvert tidspunkt af dagen. Hos patienter, som udvikler hypoglykæmi, når de får GLUCOVANCE 5 mg og en thiazolidindion, bør det overvejes at reducere dosis af glyburidkomponenten i GLUCOVANCE. Som det er klinisk berettiget, bør justering af doseringerne af de andre komponenter i det antidiabetiske regime også overvejes.

Patienter, der modtager Colesevelam

Når colesevelam administreres sammen med glyburid, reduceres maksimal plasmakoncentration og total eksponering for glyburid. Derfor bør GLUCOVANCE administreres mindst 4 timer før colesevelam.

Specifikke patientpopulationer

GLUCOVANCE anbefales ikke til brug under graviditet. Start- og vedligeholdelsesdosering af GLUCOVANCE bør være konservativ hos patienter med fremskreden alder på grund af potentialet for nedsat nyrefunktion i denne population. Enhver dosisjustering kræver en omhyggelig vurdering af nyrefunktionen. Generelt bør ældre, svækkede og underernærede patienter ikke titreres til den maksimale dosis af GLUCOVANCE for at undgå risikoen for hypoglykæmi. Monitorering af nyrefunktionen er nødvendig for at hjælpe med at forebygge metformin-associeret laktatacidose, især hos ældre. (Se ADVARSLER .)

HVORDAN LEVERET

GLUCOVANCE® (Glyburide og Metformin HCl) tabletter

GLUCOVANCE 1,25 mg/250 mg tabletten er en bleggul, kapselformet, bikonveks, filmovertrukket tablet med skråkanter med " BMS "præget på den ene side og" 6072 ” præget på den modsatte side.

GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg tablet er en bleg orange, kapselformet, bikonveks, filmovertrukket tablet med skråkanter med " BMS "præget på den ene side og" 6073 ” præget på den modsatte side.

GLUCOVANCE 5 mg/500 mg tabletten er en gul, kapselformet, bikonveks, filmovertrukket tablet med skråkanter med " BMS "præget på den ene side og" 6074 ” præget på den modsatte side.

Opbevaring

Opbevares ved temperaturer op til 25°C (77°F). [Se USP kontrolleret rumtemperatur .]

Dispenser i lysbestandige beholdere.

Distribueret af: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA 1158884A7. Rev. oktober 2013

BIVIRKNINGER

GLUCOVANCE

dobbeltblindede kliniske undersøgelser, der involverede GLUCOVANCE 2,50 mg som indledende behandling eller som andenlinjebehandling, fik i alt 642 patienter GLUCOVANCE 2,50 mg, 312 modtog metforminbehandling, 324 modtog glyburidbehandling, og 161 modtog placebo. Procentdelen af patienter, der rapporterede hændelser og typer af bivirkninger, der blev rapporteret i kliniske forsøg med GLUCOVANCE (alle styrker) som indledende behandling og andenlinjebehandling, er angivet i tabel 6.

I et kontrolleret klinisk forsøg med rosiglitazon versus placebo hos patienter behandlet med GLUCOVANCE (n=365), fik 181 patienter GLUCOVANCE 5 mg med rosiglitazon og 184 modtog GLUCOVANCE med placebo.

Ødem blev rapporteret hos 7,7 % (14/181) af patienter behandlet med rosiglitazon sammenlignet med 2,2 % (4/184) af patienter behandlet med placebo. En gennemsnitlig vægtøgning på 3 kg blev observeret hos rosiglitazon-behandlede patienter.

Disulfiram-lignende reaktioner er meget sjældent blevet rapporteret hos patienter behandlet med glyburid-tabletter.

Hypoglykæmi

kontrollerede kliniske forsøg med GLUCOVANCE 5 mg var der ingen hypoglykæmiske episoder, der krævede medicinsk intervention og/eller farmakologisk behandling; alle hændelser blev styret af patienterne. Hyppigheden af rapporterede symptomer på hypoglykæmi (såsom svimmelhed, rysten, svedtendens og sult) i det indledende behandlingsforsøg med GLUCOVANCE 2,50 mg er opsummeret i tabel 7. Hyppigheden af hypoglykæmiske symptomer hos patienter behandlet med GLUCOVANCE 1,25 mg/250 mg var højest hos patienter med en baseline HbA1c 8 %. For patienter med en baseline HbA1c mellem 8 % og 11 % behandlet med GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg som indledende behandling, var hyppigheden af hypoglykæmiske symptomer 30 % til 35 %. Som andenlinjebehandling hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret på sulfonylurinstof alene, oplevede ca. 6,8 % af alle patienter behandlet med GLUCOVANCE 2,50 mg hypoglykæmiske symptomer. Når rosiglitazon blev tilføjet til GLUCOVANCE 2,50 mg-behandling, rapporterede 22 % af patienterne 1 eller flere fingerstik-glucosemålinger ≤ 50 mg/dL sammenlignet med 3,3 % af placebo-behandlede patienter. Alle hypoglykæmiske hændelser blev behandlet af patienterne, og kun 1 patient seponerede på grund af hypoglykæmi. (Se FORHOLDSREGLER : Generel : Tilsætning af thiazolidindioner til GLUCOVANCE terapi .)

Gastrointestinale reaktioner

Hyppigheden af gastrointestinale (GI) bivirkninger (diarré, kvalme/opkastning og mavesmerter) i det indledende behandlingsforsøg er opsummeret i tabel 7. På tværs af alle GLUCOVANCE 500 mg-forsøg var GI-symptomer de mest almindelige bivirkninger med GLUCOVANCE 400 mg og var hyppigere ved højere dosisniveauer.

I kontrollerede forsøg seponerede

I postmarketing rapporter kan kolestatisk gulsot og hepatitis forekomme sjældent, hvilket kan udvikle sig til leversvigt; GLUCOVANCE 5mg bør seponeres, hvis dette sker.

DRUGSINTERAKTIONER

GLUCOVANCE

Visse lægemidler har tendens til at producere hyperglykæmi og kan føre til tab af blodsukkerkontrol. Disse lægemidler omfatter thiazider og andre diuretika, kortikosteroider, phenothiaziner, skjoldbruskkirtelprodukter, østrogener, orale præventionsmidler, phenytoin, nikotinsyre, sympatomimetika, calciumkanalblokerende lægemidler og isoniazid. Når sådanne lægemidler administreres til en patient, der får GLUCOVANCE 400 mg, skal patienten observeres nøje for tab af blodsukkerkontrol. Når sådanne lægemidler seponeres fra en patient, der får GLUCOVANCE, skal patienten observeres nøje for hypoglykæmi. Metformin er ubetydeligt bundet til plasmaproteiner og er derfor mindre tilbøjelig til at interagere med stærkt proteinbundne lægemidler såsom salicylater, sulfonamider, chloramphenicol og probenecid sammenlignet med sulfonylurinstoffer, som i vid udstrækning er bundet til serumproteiner.

Glyburide

Den hypoglykæmiske virkning af sulfonylurinstoffer kan forstærkes af visse lægemidler, herunder ikke-steroide antiinflammatoriske midler og andre lægemidler, der er stærkt proteinbundne, salicylater, sulfonamider, chloramphenicol, probenecid, coumariner, monoaminoxidasehæmmere og beta-adrenerge blokerende midler. Når sådanne lægemidler administreres til en patient, der får GLUCOVANCE, skal patienten observeres nøje for hypoglykæmi. Når sådanne lægemidler seponeres fra en patient, der får GLUCOVANCE 2,50 mg, skal patienten observeres nøje for tab af blodsukkerkontrol.

En øget risiko for forhøjede leverenzymer blev observeret hos patienter, der fik glyburid samtidig med bosentan. Derfor er samtidig administration af GLUCOVANCE og bosentan kontraindiceret.

En mulig interaktion mellem glyburid og ciprofloxacin, et fluoroquinolon-antibiotikum, er blevet rapporteret, hvilket resulterer i en forstærkning af den hypoglykæmiske virkning af glyburid. Mekanismen for denne interaktion er ikke kendt.

En potentiel interaktion mellem orale miconazol og orale hypoglykæmiske midler, der fører til alvorlig hypoglykæmi, er blevet rapporteret. Om denne interaktion også forekommer med de intravenøse, topiske eller vaginale præparater af miconazol vides ikke.

Colesevelam: Samtidig administration af colesevelam og glyburid resulterede i reduktioner i glyburid AUC og Cmax på henholdsvis 32 % og 47 %. Reduktionerne i glyburid AUC og Cmax var henholdsvis 20 % og 15 %, når det blev administreret 1 time før, og ændrede sig ikke signifikant (henholdsvis -7 % og 4 %), når det blev administreret 4 timer før colesevelam.

Metforminhydrochlorid

Furosemid

En enkeltdosis, metformin-furosemid-lægemiddelinteraktionsundersøgelse i raske forsøgspersoner viste, at farmakokinetiske parametre for begge forbindelser blev påvirket af samtidig administration. Furosemid øgede metforminplasmaet og blodets Cmax med 22 % og blodets AUC med 15 % uden nogen signifikant ændring i metformins renal clearance. Når det blev administreret sammen med metformin, var Cmax og AUC for furosemid henholdsvis 31 % og 12 % mindre end ved administration alene, og den terminale halveringstid blev reduceret med 32 % uden nogen signifikant ændring i furosemid renal clearance. Der er ingen tilgængelig information om interaktionen mellem metformin og furosemid, når det administreres samtidig kronisk.

Nifedipin

Et enkeltdosis, metformin-nifedipin lægemiddelinteraktionsstudie med normale raske frivillige viste, at samtidig administration af nifedipin øgede plasmametformin Cmax og AUC med henholdsvis 20 % og 9 % og øgede mængden, der udskilles i urinen. Tmax og halveringstid var upåvirket. Nifedipin ser ud til at øge absorptionen af metformin. Metformin havde minimal effekt på nifedipin.

Kationiske lægemidler

Kationiske lægemidler (f.eks. amilorid, digoxin, morfin, procainamid, quinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimethoprim eller vancomycin), der elimineres ved renal tubulær sekretion, har teoretisk potentiale for interaktion med metformin ved at konkurrere om almindelige renale tubulære transportsystemer. En sådan interaktion mellem metformin og oral cimetidin er blevet observeret hos normale raske frivillige i både enkelt- og multiple-dosis, metformin-cimetidin lægemiddelinteraktionsundersøgelser med en 60 % stigning i maksimale metformin plasma- og fuldblodkoncentrationer og en 40 % stigning i plasma og fuldblods metformin AUC. Der var ingen ændring i eliminationshalveringstid i enkeltdosisundersøgelsen. Metformin havde ingen effekt på cimetidins farmakokinetik. Selvom sådanne interaktioner forbliver teoretiske (bortset fra cimetidin), anbefales omhyggelig patientmonitorering og dosisjustering af GLUCOVANCE og/eller det interfererende lægemiddel til patienter, som tager kationisk medicin, som udskilles via det proksimale renale tubulære sekretoriske system.

Andet

Hos raske frivillige blev farmakokinetikken af metformin og propranolol og metformin og ibuprofen ikke påvirket ved samtidig administration i enkeltdosis interaktionsundersøgelser.

ADVARSLER

Metforminhydrochlorid

SÆRLIG ADVARSEL OM ØGET RISIKO FOR Hjerte- og kardødelighed

Administration af orale hypoglykæmiske lægemidler er blevet rapporteret at være forbundet med øget kardiovaskulær dødelighed sammenlignet med behandling med diæt alene eller diæt plus insulin. Denne advarsel er baseret på undersøgelsen udført af University Group Diabetes Program (UGDP), et langsigtet prospektivt klinisk forsøg designet til at evaluere effektiviteten af glukosesænkende lægemidler til at forebygge eller forsinke vaskulære komplikationer hos patienter med ikke-insulinafhængig diabetes. Undersøgelsen involverede 823 patienter, som blev tilfældigt tildelt 1 ud af 4 behandlingsgrupper (Diabetes 19 (Suppl. 2):747-830, 1970).

UGDP rapporterede, at patienter behandlet i 5 til 8 år med diæt plus en fast dosis tolbutamid (1,5 g pr. dag) havde en kardiovaskulær dødelighed på cirka 2½ gange højere end hos patienter behandlet med diæt alene. En signifikant stigning i total dødelighed blev ikke observeret, men brugen af tolbutamid blev afbrudt på grund af stigningen i kardiovaskulær dødelighed, hvilket begrænsede muligheden for undersøgelsen for at vise en stigning i den samlede dødelighed. På trods af uenighed om fortolkningen af disse resultater giver resultaterne af UGDP-undersøgelsen et tilstrækkeligt grundlag for denne advarsel. Patienten skal informeres om de potentielle risici og fordele ved glyburid og om alternative behandlingsformer.

Selvom kun 1 lægemiddel i sulfonylurinstof-klassen (tolbutamid) blev inkluderet i denne undersøgelse, er det klogt ud fra et sikkerhedssynspunkt at overveje, at denne advarsel også kan gælde for andre hypoglykæmiske lægemidler i denne klasse i lyset af deres tætte ligheder i virkningsmekanisme og kemisk struktur.

FORHOLDSREGLER

Generel

Makrovaskulære resultater

Der har ikke været nogen kliniske undersøgelser, der har fastslået endegyldige beviser for makrovaskulær risikoreduktion med GLUCOVANCE 5mg eller noget andet antidiabetisk lægemiddel.

GLUCOVANCE

Hypoglykæmi

GLUCOVANCE 400mg er i stand til at fremkalde hypoglykæmi eller hypoglykæmiske symptomer, derfor er korrekt patientvalg, dosering og instruktioner vigtige for at undgå potentielle hypoglykæmiske episoder. Risikoen for hypoglykæmi er øget, når kalorieindtaget er mangelfuldt, når anstrengende træning ikke kompenseres af kalorietilskud, eller ved samtidig brug med andre glukosesænkende midler eller ethanol. Nyre- eller leverinsufficiens kan forårsage forhøjede lægemiddelniveauer af både glyburid og metforminhydrochlorid, og leverinsufficiensen kan også mindske den glukoneogene kapacitet, som begge øger risikoen for hypoglykæmiske reaktioner. Ældre, svækkede eller underernærede patienter og patienter med binyre- eller hypofyseinsufficiens eller alkoholforgiftning er særligt modtagelige for hypoglykæmiske virkninger. Hypoglykæmi kan være svær at genkende hos ældre og personer, der tager beta-adrenerge stoffer.

Glyburide

Hæmolytisk anæmi

Behandling af patienter med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel med sulfonylurinstof kan føre til hæmolytisk anæmi. Da GLUCOVANCE 400mg tilhører klassen af sulfonylurinstofmidler, bør der udvises forsigtighed hos patienter med G6PD-mangel, og et ikke-sulfonylurinstof-alternativ bør overvejes. I postmarketingrapporter er hæmolytisk anæmi også blevet rapporteret hos patienter, som ikke havde kendt G6PD-mangel.

Metforminhydrochlorid

Overvågning af nyrefunktion

Metformin er kendt for at udskilles væsentligt af nyrerne, og risikoen for ophobning af metformin og laktatacidose øges med graden af nedsat nyrefunktion. Patienter med serumkreatininniveauer over den øvre grænse for normal for deres alder bør derfor ikke få GLUCOVANCE. Hos patienter med fremskreden alder bør GLUCOVANCE 400 mg omhyggeligt titreres for at etablere minimumsdosis for tilstrækkelig glykæmisk effekt, fordi aldring er forbundet med nedsat nyrefunktion. Hos ældre patienter, især dem ≥ 80 år, bør nyrefunktionen overvåges regelmæssigt, og generelt bør GLUCOVANCE 2,50 mg ikke titreres til den maksimale dosis (se ADVARSLER og DOSERING OG ADMINISTRATION ). Før påbegyndelse af behandling med GLUCOVANCE 2,50 mg og mindst årligt derefter, skal nyrefunktionen vurderes og verificeres som normal. Hos patienter, hvor udvikling af nyreinsufficiens forventes, bør nyrefunktionen vurderes hyppigere og GLUCOVANCE seponeres, hvis der er tegn på nedsat nyrefunktion.

Brug af samtidig medicin, der kan påvirke nyrefunktionen eller metformindisposition

Samtidig medicinering, der kan påvirke nyrefunktionen eller resultere i signifikant hæmodynamisk ændring eller kan interferere med dispositionen af metformin, såsom kationiske lægemidler, der elimineres ved renal tubulær sekretion (se DRUGSINTERAKTIONER ), bør bruges med forsigtighed.

Radiologiske undersøgelser, der involverer brugen af intravaskulære jodholdige kontraststoffer (for eksempel intravenøs urogram, intravenøs kolangiografi, angiografi og computertomografi (CT) scanninger med intravaskulære kontrastmaterialer)

Intravaskulære kontrastundersøgelser med ioderede materialer kan føre til akut ændring af nyrefunktionen og er blevet forbundet med laktatacidose hos patienter, der får metformin (se KONTRAINDIKATIONER ). Hos patienter, hvor en sådan undersøgelse er planlagt, bør GLUCOVANCE 400 mg derfor midlertidigt seponeres på tidspunktet for eller før proceduren og tilbageholdes i 48 timer efter proceduren og først genoptages, efter at nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet at være normal.

Hypoksiske tilstande

Kardiovaskulær kollaps (chok) uanset årsag, akut kongestiv hjertesvigt, akut myokardieinfarkt og andre tilstande karakteriseret ved hypoxæmi er blevet forbundet med laktatacidose og kan også forårsage prærenal azotæmi. Når sådanne hændelser opstår hos patienter i behandling med GLUCOVANCE 2,50 mg, skal lægemidlet seponeres omgående.

Kirurgiske procedurer

Behandling med GLUCOVANCE 400 mg bør midlertidigt afbrydes for enhver kirurgisk procedure (undtagen mindre procedurer, der ikke er forbundet med begrænset indtagelse af mad og væske) og bør ikke genoptages, før patientens orale indtagelse er genoptaget, og nyrefunktionen er blevet evalueret som normal.

Alkoholindtag

Alkohol er kendt for at forstærke virkningen af metformin på laktatmetabolisme. Patienter bør derfor advares mod overdreven alkoholindtagelse, akut eller kronisk, mens de får GLUCOVANCE. På grund af dets effekt på leverens glukoneogene kapacitet kan alkohol også øge risikoen for hypoglykæmi.

Nedsat leverfunktion

Da nedsat leverfunktion har været forbundet med nogle tilfælde af laktatacidose, bør GLUCOVANCE 500 mg generelt undgås hos patienter med kliniske eller laboratoriemæssige tegn på leversygdom.

Vitamin B12 niveauer

kontrollerede kliniske forsøg med metformin af 29 ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serumvitamin B12 uden kliniske manifestationer hos ca. 7 % af patienterne. Et sådant fald, muligvis på grund af interferens med B12-absorptionen fra B12-intrinsic factor-komplekset, er dog meget sjældent forbundet med anæmi og ser ud til at være hurtigt reversibel ved seponering af metformin eller vitamin B-tilskud. Måling af hæmatologiske parametre på årsbasis tilrådes hos patienter på metformin, og alle tilsyneladende abnormiteter bør undersøges og håndteres passende (se FORHOLDSREGLER : Laboratorieprøver ).

Visse individer (dem med utilstrækkeligt vitamin B12 eller calciumindtag eller -absorption) ser ud til at være disponerede for at udvikle subnormale vitamin B12-niveauer. Hos disse patienter kan rutinemæssige serum-vitamin B12-målinger med 2- til 3 års intervaller være nyttige.

Ændring i klinisk status for patienter med tidligere kontrolleret type 2-diabetes

En patient med type 2-diabetes, der tidligere har været velkontrolleret på metformin, og som udvikler laboratorieabnormiteter eller klinisk sygdom (især vag og dårligt defineret sygdom), bør omgående evalueres for tegn på ketoacidose eller laktatacidose. Evaluering bør omfatte serumelektrolytter og ketoner, blodsukker og, hvis indiceret, blodets pH, laktat, pyruvat og metformin niveauer. Hvis acidose af en af formerne opstår, skal GLUCOVANCE stoppes øjeblikkeligt og andre passende korrigerende foranstaltninger iværksættes (se også ADVARSLER ).

Tilsætning af thiazolidindioner til GLUCOVANCE 500mg terapi

Hypoglykæmi

Patienter, der får GLUCOVANCE 2,50 mg i kombination med en thiazolidindion, kan have risiko for hypoglykæmi.

Vægtøgning

Vægtøgning blev set ved tilsætning af rosiglitazon til GLUCOVANCE 5 mg, svarende til det, der blev rapporteret for thiazolidindion-behandling alene.

Leverpåvirkninger

Når en thiazolidindion anvendes i kombination med GLUCOVANCE 2,50 mg, bør der udføres periodisk monitorering af leverfunktionsprøver i overensstemmelse med de angivne anbefalinger for thiazolidindion.

Information til patienter

GLUCOVANCE

Patienterne skal informeres om de potentielle risici og fordele ved GLUCOVANCE 500 mg og alternative behandlingsformer. De bør også informeres om vigtigheden af at følge kostvejledningen; et regelmæssigt træningsprogram; og regelmæssig test af blodsukker, glykosyleret hæmoglobin, nyrefunktion og hæmatologiske parametre.

Risikoen for laktatacidose forbundet med metforminbehandling, dens symptomer og tilstande, der disponerer for dets udvikling, som anført i afsnittene ADVARSLER og FORSIGTIGHEDSREGLER, bør forklares til patienterne. Patienter bør rådes til omgående at seponere GLUCOVANCE og straks underrette deres læge, hvis der opstår uforklarlig hyperventilation, myalgi, utilpashed, usædvanlig døsighed eller andre uspecifikke symptomer. Når først en patient er stabiliseret på et hvilket som helst dosisniveau af GLUCOVANCE, er gastrointestinale symptomer, som er almindelige under påbegyndelse af metforminbehandling, usandsynligt, at de er lægemiddelrelaterede. Senere forekomst af gastrointestinale symptomer kan skyldes laktatacidose eller anden alvorlig sygdom.

Risikoen for hypoglykæmi, dens symptomer og behandling samt tilstande, der disponerer for dets udvikling, bør forklares for patienter og ansvarlige familiemedlemmer.

Patienter bør rådgives mod overdreven alkoholindtagelse, enten akut eller kronisk, mens de får GLUCOVANCE. (Se PATIENTINFORMATION udskrevet under.)

Laboratorieprøver

Periodiske målinger af fastende blodsukker (FBG) og HbA1c bør udføres for at overvåge terapeutisk respons.

Indledende og periodisk monitorering af hæmatologiske parametre (f.eks. hæmoglobin/hæmatokrit og røde blodlegemer) og nyrefunktion (serumkreatinin) bør udføres, mindst på årsbasis. Mens megaloblastisk anæmi sjældent er set ved metforminbehandling, bør vitamin B12-mangel udelukkes, hvis der er mistanke om dette.

Karcinogenese, mutagenese, svækkelse af fertilitet

Der er ikke udført dyreforsøg med de kombinerede produkter i GLUCOVANCE. Følgende data er baseret på fund i undersøgelser udført med de enkelte produkter.

Glyburide

Undersøgelser med rotter med glyburid alene i doser op til 300 mg/kg/dag (ca. 145 gange den maksimale anbefalede daglige dosis [MRHD] på 20 mg for glyburidkomponenten i GLUCOVANCE 5 mg baseret på sammenligninger af kropsoverfladearealer) i 18 måneder afslørede ingen kræftfremkaldende virkninger. I et 2-årigt onkogenicitetsstudie af glyburid i mus var der ingen tegn på behandlingsrelaterede tumorer.

Der var ingen tegn på mutagent potentiale af glyburid alene i følgende in vitro-tests: Salmonella-mikrosomtest (Ames-test) og i DNA-skade/alkalisk elueringsassay.

Metforminhydrochlorid

Langtidskarcinogenicitetsundersøgelser blev udført med metformin alene i rotter (dosisvarighed på 104 uger) og mus (dosisvarighed på 91 uger) i doser op til og inklusive henholdsvis 900 mg/kg/dag og 1500 mg/kg/dag. Disse doser er begge ca. 4 gange MRHD-dosis på 2000 mg af metforminkomponenten i GLUCOVANCE 400 mg baseret på sammenligninger af kropsoverfladearealer. Der blev ikke fundet tegn på carcinogenicitet med metformin alene hos hverken han- eller hunmus. Tilsvarende blev der ikke observeret tumorogent potentiale med metformin alene hos hanrotter. Der var dog en øget forekomst af benigne stromale uteruspolypper hos hunrotter behandlet med 900 mg/kg/dag af metformin alene.

Der var ingen tegn på et mutagent potentiale af metformin alene i følgende in vitro-tests: Ames-test (S. typhimurium), genmutationstest (muselymfomceller) eller kromosomafvigelsestest (humane lymfocytter). Resultaterne i in vivo muse mikronukleustest var også negative.

Fertiliteten hos han- eller hunrotter var upåvirket af metformin alene, når det blev administreret i doser så høje som 600 mg/kg/dag, hvilket er ca. 3 gange MRHD-dosis af metforminkomponenten i GLUCOVANCE 400 mg baseret på sammenligninger af kropsoverfladearealer.

Graviditet

Teratogene virkninger

Graviditetskategori B

Nylige oplysninger tyder kraftigt på, at unormale blodsukkerniveauer under graviditet er forbundet med en højere forekomst af medfødte abnormiteter. De fleste eksperter anbefaler, at insulin bruges under graviditeten for at holde blodsukkeret så tæt på det normale som muligt. Da reproduktionsstudier på dyr ikke altid forudsiger human respons, bør GLUCOVANCE 400 mg ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. (Se nedenunder.)

Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder med GLUCOVANCE eller dets individuelle komponenter. Der er ikke udført dyreforsøg med de kombinerede produkter i GLUCOVANCE. Følgende data er baseret på fund i undersøgelser udført med de enkelte produkter.

Glyburide

Reproduktionsundersøgelser blev udført på rotter og kaniner i doser op til 500 gange MRHD-dosis på 20 mg af glyburidkomponenten af GLUCOVANCE 500 mg baseret på sammenligninger af kropsoverfladearealer og afslørede ingen tegn på nedsat fertilitet eller skade på fosteret på grund af glyburid.

Metforminhydrochlorid

Metformin alene var ikke teratogent hos rotter eller kaniner ved doser op til 600 mg/kg/dag. Dette repræsenterer en eksponering på ca. 2 og 6 gange MRHD-dosis på 2000 mg af metforminkomponenten af GLUCOVANCE 500 mg baseret på kropsoverfladesammenligninger for henholdsvis rotter og kaniner. Bestemmelse af føtale koncentrationer viste en delvis placentabarriere over for metformin.

Ikke-ratatogene virkninger

Længerevarende alvorlig hypoglykæmi (4-10 dage) er blevet rapporteret hos nyfødte født af mødre, som fik et sulfonylurinstofpræparat på tidspunktet for fødslen. Dette er blevet rapporteret hyppigere ved brug af midler med forlænget halveringstid. Det frarådes, at GLUCOVANCE 400 mg anvendes under graviditet. Men hvis det bruges, bør GLUCOVANCE seponeres mindst 2 uger før den forventede leveringsdato. (Se Graviditet : Teratogene virkninger : Graviditetskategori B .)

Ammende mødre

Selvom det ikke vides, om glyburid udskilles i modermælk, er nogle sulfonylurinstoffer kendt for at blive udskilt i modermælk. Undersøgelser med diegivende rotter viser, at metformin udskilles i mælk og når niveauer, der er sammenlignelige med niveauer i plasma. Lignende undersøgelser er ikke blevet udført hos ammende mødre. Da der kan være risiko for hypoglykæmi hos ammende spædbørn, bør der tages en beslutning om, hvorvidt amningen skal afbrydes eller GLUCOVANCE skal seponeres under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen. Hvis GLUCOVANCE seponeres, og hvis diæt alene er utilstrækkelig til at kontrollere blodsukkeret, bør insulinbehandling overvejes.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effekten af GLUCOVANCE 500 mg blev evalueret i et aktivt kontrolleret, dobbeltblindt, 26-ugers randomiseret forsøg med i alt 167 pædiatriske patienter (fra 9-16 år) med type 2-diabetes. GLUCOVANCE 500 mg blev statistisk ikke vist at være overlegen i forhold til hverken metformin eller glyburid med hensyn til at reducere HbA1c fra baseline (se tabel 5). Ingen uventede sikkerhedsfund blev forbundet med GLUCOVANCE 2,50 mg i dette forsøg.

Geriatrisk brug

Af de 642 patienter, som fik GLUCOVANCE i dobbeltblindede kliniske undersøgelser, var 23,8 % 65 år og ældre, mens 2,8 % var 75 år og ældre. Ud af de 1302 patienter, der fik GLUCOVANCE 500 mg i åbne kliniske undersøgelser, var 20,7 % 65 år og ældre, mens 2,5 % var 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i effektivitet eller sikkerhed mellem disse patienter og yngre patienter, og anden rapporteret klinisk erfaring har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Metforminhydrochlorid er kendt for at udskilles væsentligt af nyrerne, og fordi risikoen for alvorlige bivirkninger af lægemidlet er større hos patienter med nedsat nyrefunktion, bør GLUCOVANCE 500 mg kun anvendes til patienter med normal nyrefunktion (se KONTRAINDIKATIONER , ADVARSLER , og KLINISK FARMAKOLOGI : Farmakokinetik ). Da aldring er forbundet med nedsat nyrefunktion, bør GLUCOVANCE 5mg anvendes med forsigtighed, når alderen stiger. Der bør udvises forsigtighed ved dosisvalg og bør baseres på omhyggelig og regelmæssig monitorering af nyrefunktionen. Generelt bør ældre patienter ikke titreres til den maksimale dosis af GLUCOVANCE (se også ADVARSLER og DOSERING OG ADMINISTRATION ).

OVERDOSIS

Glyburide

Overdosering af sulfonylurinstoffer, inklusive glyburidtabletter, kan forårsage hypoglykæmi. Milde hypoglykæmiske symptomer, uden tab af bevidsthed eller neurologiske fund, bør behandles aggressivt med oral glukose og justeringer i lægemiddeldosering og/eller måltidsmønstre. Tæt overvågning bør fortsætte, indtil lægen er sikker på, at patienten er uden for fare. Alvorlige hypoglykæmiske reaktioner med koma, anfald eller anden neurologisk svækkelse forekommer sjældent, men udgør medicinske nødsituationer, der kræver øjeblikkelig indlæggelse. Hvis der er diagnosticeret eller mistanke om hypoglykæmisk koma, skal patienten gives en hurtig intravenøs injektion af koncentreret (50 %) glukoseopløsning. Dette bør efterfølges af en kontinuerlig infusion af en mere fortyndet (10 %) glucoseopløsning med en hastighed, der vil holde blodsukkeret på et niveau over 100 mg/dL. Patienter bør overvåges nøje i mindst 24 til 48 timer, da hypoglykæmi kan opstå igen efter tilsyneladende klinisk bedring.

Metforminhydrochlorid

Overdosering af metforminhydrochlorid er forekommet, herunder indtagelse af mængder > 50 g. Hypoglykæmi blev rapporteret i ca. 10 % af tilfældene, men der er ikke påvist nogen årsagssammenhæng med metforminhydrochlorid. Laktacidose er blevet rapporteret i ca. 32 % af tilfældene af metforminoverdosering (se ADVARSLER ). Metformin er dialyserbart med en clearance på op til 170 ml/min under gode hæmodynamiske forhold. Derfor kan hæmodialyse være nyttig til fjernelse af akkumuleret lægemiddel fra patienter, hvor der er mistanke om metforminoverdosering.

KONTRAINDIKATIONER

GLUCOVANCE 2,50 mg er kontraindiceret til patienter med:

Nyresygdom eller nedsat nyrefunktion (f.eks. som antydet af serumkreatininniveauer ≥ 1,5 mg/dL [mænd], ≥ 1,4 mg/dL [kvinder], eller unormal kreatininclearance), som også kan skyldes tilstande som kardiovaskulær kollaps (chok) , akut myokardieinfarkt og septikæmi (se ADVARSLER og FORHOLDSREGLER ).

Kendt overfølsomhed over for metforminhydrochlorid eller glyburid.

Akut eller kronisk metabolisk acidose, herunder diabetisk ketoacidose, med eller uden koma. Diabetisk ketoacidose bør behandles med insulin.

Samtidig administration af bosentan.

GLUCOVANCE 500 mg bør midlertidigt seponeres hos patienter, der gennemgår radiologiske undersøgelser, der involverer intravaskulær administration af jodholdige kontraststoffer, da brug af sådanne produkter kan resultere i akut ændring af nyrefunktionen. (Se også FORHOLDSREGLER .)

KLINISK FARMAKOLOGI

Handlingsmekanisme

GLUCOVANCE kombinerer glyburid og metforminhydrochlorid, 2 antihyperglykæmiske midler med komplementære virkningsmekanismer, for at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes.

Glyburid ser ud til at sænke blodsukkeret akut ved at stimulere frigivelsen af insulin fra bugspytkirtlen, en effekt afhængig af fungerende betaceller i bugspytkirtlens øer. Den mekanisme, hvorved glyburid sænker blodsukkeret under langvarig administration, er ikke klart fastlagt. Ved kronisk administration til patienter med type 2-diabetes fortsætter den blodsukkersænkende effekt på trods af et gradvist fald i den insulinsekretoriske reaktion på lægemidlet. Ekstrapankreatiske virkninger kan være involveret i virkningsmekanismen af orale sulfonylurinstof-hypoglykæmiske lægemidler.

Metforminhydrochlorid er et antihyperglykæmisk middel, der forbedrer glukosetolerance hos patienter med type 2-diabetes, og sænker både basal og postprandial plasmaglucose. Metforminhydrochlorid nedsætter hepatisk glukoseproduktion, nedsætter intestinal absorption af glucose og forbedrer insulinfølsomheden ved at øge perifer glucoseoptagelse og udnyttelse.

Farmakokinetik

Absorption og biotilgængelighed

GLUCOVANCE

biotilgængelighedsundersøgelser af GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg og 5 mg/500 mg var middelarealet under plasmakoncentration versus tidskurven (AUC) for glyburidkomponenten henholdsvis 18 % og 7 % større end for Micronase® mærke af glyburid administreret sammen med metformin. Glyburidkomponenten i GLUCOVANCE er derfor ikke bioækvivalent med Micronase®. Metforminkomponenten i GLUCOVANCE 400 mg er bioækvivalent med metformin administreret sammen med glyburid.

Efter administration af en enkelt GLUCOVANCE 5 mg/500 mg tablet med enten en 20% glucoseopløsning eller en 20% glucoseopløsning sammen med mad, var der ingen effekt af mad på Cmax og en relativt lille effekt af mad på AUC af glyburidet komponent. Tmax for glyburidkomponenten blev forkortet fra 7,5 timer til 2,75 timer med mad sammenlignet med den samme tabletstyrke administreret fastende med en 20 % glukoseopløsning. Den kliniske betydning af en tidligere Tmax for glyburid efter mad kendes ikke. Effekten af mad på farmakokinetikken af metforminkomponenten var ubestemmelig.

Glyburide

Enkeltdosisundersøgelser med Micronase®-tabletter hos normale forsøgspersoner viser signifikant absorption af glyburid inden for 1 time, maksimale lægemiddelniveauer efter ca. 4 timer og lave, men påviselige niveauer efter 24 timer. Gennemsnitlige serumniveauer af glyburid, som afspejlet af områder under serumkoncentration-tid-kurven, stiger i forhold til tilsvarende stigninger i dosis. Der er ikke etableret bioækvivalens mellem GLUCOVANCE 500 mg og glyburidprodukter med en enkelt ingrediens.

Metforminhydrochlorid

Den absolutte biotilgængelighed af en 500 mg metforminhydrochloridtablet givet under fastende forhold er ca. 50 % til 60 %. Undersøgelser med enkelte orale doser af metformintabletter på 500 mg og 1500 mg og 850 mg til 2550 mg indikerer, at der er mangel på dosisproportionalitet ved stigende doser, hvilket skyldes nedsat absorption snarere end en ændring i elimination. Mad reducerer omfanget af og forsinker absorptionen af metformin en smule, som vist ved en ca. 40 % lavere peak-koncentration og en 25 % lavere AUC i plasma og en 35-minutters forlængelse af tiden til maksimal plasmakoncentration efter administration af en enkelt 850 mg tablet af metformin med mad, sammenlignet med den samme tabletstyrke administreret faste. Den kliniske relevans af disse fald er ukendt.

Fordeling

Glyburide

Sulfonylurinstof-lægemidler er i vid udstrækning bundet til serumproteiner. Forskydning fra proteinbindingssteder med andre lægemidler kan føre til øget hypoglykæmisk virkning. In vitro er proteinbindingen, der udvises af glyburid, overvejende ikke-ionisk, hvorimod den af andre sulfonylurinstoffer (chlorpropamid, tolbutamid, tolazamid) overvejende er ionisk. Sure lægemidler, såsom phenylbutazon, warfarin og salicylater, fortrænger de ionbindende sulfonylurinstoffer fra serumproteiner i langt højere grad end det ikke-ioniske bindende glyburid. Det er ikke blevet vist, at denne forskel i proteinbinding resulterer i færre lægemiddelinteraktioner med glyburidtabletter i klinisk brug.

Metforminhydrochlorid

Det tilsyneladende distributionsvolumen (V/F) af metformin efter orale enkeltdoser på 850 mg var i gennemsnit 654±358 L. Metformin er ubetydeligt bundet til plasmaproteiner. Metformin opdeles i erytrocytter, højst sandsynligt som en funktion af tiden. Ved sædvanlige kliniske doser og doseringsskemaer af metformin nås steady state plasmakoncentrationer af metformin inden for 24 til 48 timer og er generelt

Metabolisme og eliminering

Glyburide

Faldet af glyburid i serum hos normale raske individer er bifasisk; den terminale halveringstid er ca. 10 timer. Den vigtigste metabolit af glyburid er 4-trans-hydroxy-derivatet. En anden metabolit, 3-cis-hydroxy-derivatet, forekommer også. Disse metabolitter bidrager sandsynligvis ikke til nogen signifikant hypoglykæmisk virkning hos mennesker, da de kun er svagt aktive (henholdsvis 1/400 og 1/40 som aktive, som glyburid) hos kaniner. Glyburid udskilles som metabolitter i galden og urinen, ca. 50 % ad hver vej. Denne dobbelte udskillelsesvej er kvalitativt forskellig fra den for andre sulfonylurinstoffer, som primært udskilles i urinen.

Metforminhydrochlorid

Intravenøse enkeltdosisundersøgelser hos normale forsøgspersoner viser, at metformin udskilles uændret i urinen og ikke undergår levermetabolisme (ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker) eller galdeudskillelse. Renal clearance (se tabel 1) er ca. 3,5 gange større end kreatininclearance, hvilket indikerer, at tubulær sekretion er den vigtigste udskillelsesvej for metformin. Efter oral administration elimineres ca. 90 % af det absorberede lægemiddel via nyrerne inden for de første 24 timer med en plasmaelimineringshalveringstid på ca. 6,2 timer. I blod er eliminationshalveringstiden ca. 17,6 timer, hvilket tyder på, at erytrocytmassen kan være et distributionskompartment.

Særlige Populationer

Patienter med type 2-diabetes

Multiple-dosis undersøgelser med glyburid hos patienter med type 2-diabetes viser lægemiddelniveau koncentration-tid kurver svarende til enkeltdosis undersøgelser, hvilket indikerer ingen ophobning af lægemiddel i vævsdepoter.

Ved tilstedeværelse af normal nyrefunktion er der ingen forskelle mellem enkelt- eller multiple-dosis farmakokinetik af metformin mellem patienter med type 2-diabetes og normale forsøgspersoner (se tabel 1), og der er heller ingen akkumulering af metformin i nogen af grupperne ved sædvanlig klinisk doser.

Leverinsufficiens

Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med leverinsufficiens for hverken glyburid eller metformin.

Nyreinsufficiens

Der er ingen tilgængelig information om farmakokinetikken af glyburid hos patienter med nyreinsufficiens.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (baseret på kreatininclearance) forlænges plasma- og blodhalveringstiden for metformin, og nyreclearancen er faldet i forhold til faldet i kreatininclearance (se tabel 1; se også ADVARSLER ).

Geriatri

Der er ingen information om farmakokinetikken af glyburid hos ældre patienter.

Begrænsede data fra kontrollerede farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos raske ældre forsøgspersoner tyder på, at total plasmaclearance er nedsat, halveringstiden forlænges, og Cmax er øget sammenlignet med raske unge forsøgspersoner. Ud fra disse data fremgår det, at ændringen i metformins farmakokinetik med aldring primært skyldes en ændring i nyrefunktionen (se tabel 1). Metforminbehandling bør ikke påbegyndes hos patienter ≥ 80 år, medmindre måling af kreatininclearance viser, at nyrefunktionen ikke er nedsat.

Pædiatri

Efter administration af en enkelt oral GLUCOPHAGE® (metforminhydrochlorid) 500 mg tablet sammen med mad, varierede geometrisk gennemsnitlig Cmax og AUC for metformin

Efter administration af en enkelt oral GLUCOVANCE-tablet sammen med mad var dosisnormaliseret geometrisk gennemsnitlig glyburid C og AUC hos pædiatriske patienter med type 2-diabetes (11-16 år, n=28, gennemsnitlig kropsvægt på 97 kg) forskellig med

Køn

Der er ingen information om virkningen af køn på glyburids farmakokinetik.

Metformins farmakokinetiske parametre afveg ikke signifikant hos forsøgspersoner med eller uden type 2-diabetes, når de blev analyseret efter køn (mænd=19, kvinder=16). Tilsvarende var den antihyperglykæmiske effekt af metformin i kontrollerede kliniske undersøgelser med patienter med type 2-diabetes sammenlignelig hos mænd og kvinder.

Race

Der er ingen tilgængelig information om raceforskelle i glyburids farmakokinetik.

Der er ikke udført studier af metformins farmakokinetiske parametre i henhold til race. I kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin hos patienter med type 2-diabetes var den antihyperglykæmiske effekt sammenlignelig hos hvide (n=249), sorte (n=51) og latinamerikanere (n=24).

Kliniske Studier

Patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og motion alene

I et 20-ugers, dobbeltblindt, multicenter amerikansk klinisk forsøg, i alt 806 lægemiddelnaive patienter med type 2-diabetes, hvis hyperglykæmi ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med diæt og motion alene (baseline fastende plasmaglukose [FPG]

Behandling med GLUCOVANCE resulterede i signifikant større reduktion i HbA og postprandial plasmaglucose (PPG) sammenlignet med glyburid, metformin eller placebo. Behandling med GLUCOVANCE resulterede også i større reduktion i FPG sammenlignet med glyburid, metformin eller placebo, men forskellene fra glyburid og metformin nåede ikke statistisk signifikans.

Ændringer i lipidprofilen forbundet med GLUCOVANCE 2,50 mg-behandling svarede til dem, der blev set med glyburid, metformin og placebo.

Det dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg beskrevet ovenfor begrænsede tilmelding til patienter med HbA1c

Patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på sulfonylurinstof alene

et 16-ugers, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret amerikansk klinisk forsøg blev i alt 639 patienter med type 2-diabetes ikke kontrolleret tilstrækkeligt (gennemsnitlig baseline HbA1c 9,5 %, gennemsnitlig baseline FPG 213 mg/dL), mens de blev behandlet med mindst halvdelen af den maksimale dosis af et sulfonylurinstof (f.eks. glyburid 10 mg, glipizid 20 mg) blev randomiseret til at modtage glyburid (fast dosis, 20 mg), metformin (500 mg), GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg eller GLUCOVANCE 5 mg /500 mg. Doserne af metformin og GLUCOVANCE blev titreret til maksimalt 4 tabletter dagligt efter behov for at opnå FPG

Efter 16 uger var der ingen signifikant ændring i den gennemsnitlige HbA hos patienter randomiseret til glyburid- eller metforminbehandling. Behandling med GLUCOVANCE 2,50 mg i doser på op til 20 mg/2000 mg dagligt resulterede i signifikant sænkning af HbA , FPG og PPG fra baseline sammenlignet med glyburid eller metformin alene.

Tilsætning af thiazolidindioner til GLUCOVANCE 400mg terapi

et 24-ugers, dobbeltblindt, multicenter amerikansk klinisk forsøg blev patienter med type 2-diabetes, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret på nuværende oral antihyperglykæmisk behandling (enten monoterapi eller kombinationsterapi), først skiftet til åben GLUCOVANCE 2,5 mg/500 mg tabletter og titreret. til en maksimal daglig dosis på 10 mg/2000 mg. I alt 365 utilstrækkeligt kontrollerede patienter (HbA1c > 7,0 % og ≤ 10 %) efter 10 til 12 uger med en daglig GLUCOVANCE 500 mg dosis på mindst 7,5 mg/1500 mg blev randomiseret til at modtage addonbehandling én gang dagligt med rosiglitazon 4 mg eller placebo . Efter 8 uger blev rosiglitazondosis øget til maksimalt 8 mg dagligt efter behov for at nå et mål for gennemsnitlig daglig glukose på 126 mg/dL eller HbA1c

For patienter, som ikke opnåede tilstrækkelig glykæmisk kontrol med GLUCOVANCE 400 mg, resulterede tilsætning af rosiglitazon sammenlignet med placebo i signifikant sænkning af HbA og FPG.

PATIENTOPLYSNINGER

GLUCOVANCE® (glyburid og metformin HCl) Tabletter

ADVARSEL: Et lille antal personer, der har taget metforminhydrochlorid, har udviklet en alvorlig tilstand kaldet laktatacidose. Velfungerende nyrer er nødvendige for at forhindre laktatacidose. De fleste mennesker med nyreproblemer bør ikke tage GLUCOVANCE. (Se spørgsmål nr. 9-13.)

Q1. Hvorfor skal jeg tage GLUCOVANCE 5mg?

Din læge har ordineret GLUCOVANCE 500 mg til behandling af din type 2-diabetes. Dette er også kendt som ikke-insulinafhængig diabetes mellitus.

Q2. Hvad er type 2 diabetes?

Mennesker med diabetes er ikke i stand til at lave nok insulin og/eller reagere normalt på den insulin, deres krop laver. Når dette sker, ophobes sukker (glukose) i blodet. Dette kan føre til alvorlige medicinske problemer, herunder nyreskade, amputationer og blindhed. Diabetes er også tæt forbundet med hjertesygdomme. Hovedmålet med behandling af diabetes er at sænke dit blodsukker til et normalt niveau.

Q3. Hvorfor er det vigtigt at kontrollere type 2-diabetes?

Hovedmålet med behandling af diabetes er at sænke dit blodsukker til et normalt niveau. Undersøgelser har vist, at god kontrol med blodsukkeret kan forhindre eller forsinke komplikationer, såsom hjertesygdomme, nyresygdomme eller blindhed.

Q4. Hvordan kontrolleres type 2-diabetes normalt?

Højt blodsukker kan sænkes ved kost og motion, en række orale medikamenter og insulinindsprøjtninger. Før du tager GLUCOVANCE 2,50 mg, bør du først prøve at kontrollere din diabetes ved at træne og tabe dig. Selvom du tager GLUCOVANCE, bør du stadig træne og følge den diæt, der anbefales til din diabetes.

Q5. Virker GLUCOVANCE 400mg anderledes end andre glukosekontrollerende medicin?

Ja det gør. GLUCOVANCE 400mg kombinerer 2 glukosesænkende lægemidler, glyburid og metformin. Disse 2 lægemidler arbejder sammen for at forbedre de forskellige metaboliske defekter, der findes ved type 2-diabetes. Glyburid sænker blodsukkeret primært ved at få mere af kroppens eget insulin til at blive frigivet, og metformin sænker blodsukkeret, dels ved at hjælpe din krop med at bruge dit eget insulin mere effektivt. Sammen er de effektive til at hjælpe dig med at opnå bedre glukosekontrol.

Q6. Hvad sker der, hvis mit blodsukker stadig er for højt?

Når blodsukkeret ikke kan sænkes nok med GLUCOVANCE, kan din læge ordinere insulin til injektion eller tage andre forholdsregler for at kontrollere din diabetes.

Q7. Kan GLUCOVANCE 400mg forårsage bivirkninger?

GLUCOVANCE 2,50 mg kan som al anden blodsukkersænkende medicin forårsage bivirkninger hos nogle patienter. De fleste af disse bivirkninger er mindre. Der er dog også alvorlige, men sjældne, bivirkninger relateret til GLUCOVANCE (se Q9-Q13).

Q8. Hvad er de mest almindelige bivirkninger af GLUCOVANCE 500mg?

De mest almindelige bivirkninger af GLUCOVANCE 5mg er normalt mindre bivirkninger, såsom diarré, kvalme og mavebesvær. Hvis disse bivirkninger opstår, opstår de normalt i løbet af de første par uger af behandlingen. Hvis du tager din GLUCOVANCE sammen med et måltid, kan det hjælpe med at reducere disse bivirkninger.

Mindre hyppigt kan der opstå symptomer på hypoglykæmi (lavt blodsukker), såsom svimmelhed, svimmelhed, rysten eller sult. Risikoen for hypoglykæmiske symptomer øges, når måltider springes over, indtages for meget alkohol, eller der opstår tung træning uden nok mad. Hvis du følger din læges råd, kan det hjælpe dig med at undgå disse symptomer.

Q9. Er der nogen alvorlige bivirkninger, som GLUCOVANCE kan forårsage?

Personer, der har en tilstand kendt som glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel, og som tager GLUCOVANCE, kan udvikle hæmolytisk anæmi (hurtig nedbrydning af røde blodlegemer). G6PD-mangel opstår normalt i familier. Fortæl din læge, hvis du eller nogen i din familie er blevet diagnosticeret med G6PD-mangel, før du begynder at tage GLUCOVANCE.

GLUCOVANCE forårsager sjældent alvorlige bivirkninger. Den mest alvorlige bivirkning, som GLUCOVANCE 2,50 mg kan forårsage, kaldes laktatacidose.

Q10. Hvad er mælkesyre og kan det ske for mig?

Mælkeacidose er forårsaget af en ophobning af mælkesyre i blodet. Laktacidose forbundet med metformin er sjælden og er for det meste forekommet hos personer, hvis nyrer ikke fungerede normalt. Laktacidose er blevet rapporteret hos omkring 1 ud af 33.000 patienter, der tager metformin i løbet af et år. Selvom mælkesyreacidose forekommer sjældent, kan det være dødeligt i op til halvdelen af tilfældene.

Det er også vigtigt, at din lever fungerer normalt, når du tager GLUCOVANCE. Din lever hjælper med at fjerne mælkesyre fra din blodbane.

Din læge vil overvåge din diabetes og kan tage blodprøver på dig fra tid til anden for at sikre, at dine nyrer og din lever fungerer normalt.

Der er ingen tegn på, at GLUCOVANCE forårsager skade på nyrerne eller leveren.

Q11. Er der andre risikofaktorer for laktatacidose?

Din risiko for at udvikle laktatacidose ved at tage GLUCOVANCE 400 mg er meget lav, så længe dine nyrer og lever er sunde. Nogle faktorer kan dog øge din risiko, fordi de kan påvirke nyre- og leverfunktionen. Du bør diskutere din risiko med din læge.

Du bør ikke tage GLUCOVANCE 400 mg, hvis:

• Du har kroniske nyre- eller leverproblemer
• Du har kongestiv hjerteinsufficiens, som behandles med medicin, f.eks. digoxin (Lanoxin®) eller furosemid (Lasix®)
• Du drikker for meget alkohol (hele tiden eller kortvarigt "overstadig" drikkeri)
• Du er alvorligt dehydreret (har mistet en stor mængde kropsvæsker)
• Du skal have visse røntgenprocedurer med injicerbare kontrastmidler
• Du skal opereres
• Du udvikler en alvorlig tilstand, såsom et hjerteanfald, alvorlig infektion eller slagtilfælde
• Du er ≥ 80 år og har IKKE fået testet din nyrefunktion

Q12. Hvad er symptomerne på laktatacidose?

Nogle af symptomerne omfatter: føler sig meget svag, træt eller utilpas; usædvanlige muskelsmerter; vejrtrækningsbesvær; usædvanligt eller uventet ubehag i maven; følelse af kold; svimmelhed eller svimmelhed; eller pludselig udvikler en langsom eller uregelmæssig hjerterytme.

Hvis du bemærker disse symptomer, eller hvis din medicinske tilstand pludselig har ændret sig, skal du stoppe med at tage GLUCOVANCE tabletter og kontakte din læge med det samme. Laktacidose er en medicinsk nødsituation, der skal behandles på et hospital.

Q13. Hvad skal min læge vide for at mindske min risiko for laktatacidose?

Fortæl det til din læge, hvis du har en sygdom, der resulterer i alvorlige opkastninger, diarré og/eller feber, eller hvis dit væskeindtag er væsentligt reduceret. Disse situationer kan føre til alvorlig dehydrering, og det kan være nødvendigt at stoppe med at tage GLUCOVANCE 400 mg midlertidigt.

Du bør fortælle din læge, hvis du skal have en operation eller specialiserede røntgenprocedurer, der kræver injektion af kontrastmidler. GLUCOVANCE 2,50 mg-behandling skal stoppes midlertidigt i sådanne tilfælde.

Q14. Kan jeg tage GLUCOVANCE 500mg sammen med anden medicin?

Mind din læge om, at du tager GLUCOVANCE 2,50 mg, når et nyt lægemiddel er ordineret, eller der ændres på, hvordan du tager et lægemiddel, der allerede er ordineret. GLUCOVANCE 400mg kan forstyrre den måde, nogle lægemidler virker på, og nogle lægemidler kan forstyrre virkningen af GLUCOVANCE.

Tag ikke GLUCOVANCE, hvis du tager bosentan, der bruges til pulmonal arteriel hypertension (PAH), som er forhøjet blodtryk i lungernes kar.

Q15. Hvad hvis jeg bliver gravid, mens jeg tager GLUCOVANCE 400mg?

Fortæl det til din læge, hvis du planlægger at blive gravid eller er blevet gravid. Som med anden oral glucosekontrolmedicin bør du ikke tage GLUCOVANCE under graviditet.

Normalt vil din læge ordinere insulin, mens du er gravid. Som med al anden medicin bør du og din læge diskutere brugen af GLUCOVANCE 5 mg, hvis du ammer et barn.

Q16. Hvordan tager jeg GLUCOVANCE?

Din læge vil fortælle dig, hvor mange GLUCOVANCE tabletter du skal tage og hvor ofte. Dette skal også udskrives på etiketten på din recept. Du vil sandsynligvis blive startet på en lav dosis GLUCOVANCE 400 mg, og din dosis vil gradvist blive øget, indtil dit blodsukker er under kontrol.

Q17. Hvor kan jeg få mere information om GLUCOVANCE 400mg?

Denne indlægsseddel er et resumé af de vigtigste oplysninger om GLUCOVANCE. Hvis du har spørgsmål eller problemer, bør du tale med din læge eller anden sundhedsudbyder om type 2-diabetes samt GLUCOVANCE og dets bivirkninger. Der er også en folder (indlægsseddel) skrevet til sundhedspersonale, som din apoteker kan lade dig læse.