Zyloprim 100mg, 300mg Allopurinol Anvendelse, bivirkninger og dosering. Pris i onlineapotek. Generisk medicin uden recept.

Hvad er ZYLOPRIM (allopurinol) og hvordan bruges det?

DETTE ER IKKE ET USKADELIGT Drug. DET ANBEFALES IKKE TIL BEHANDLING AF ASYMPTOMATISK HIPERURICÆMI.

ZYLOPRIM (allopurinol) reducerer serum- og urinsyrekoncentrationerne i urinen. Dets brug bør være individuelt til hver patient og kræver en forståelse af dets virkemåde og farmakokinetik ZYLOPRIM (allopurinol) er indiceret i:

• behandling af patienter med tegn og symptomer på primær eller sekundær gigt (akutte anfald, tophi, ledødelæggelse, urinsyrelithiasis og/eller nefropati).
• behandling af patienter med leukæmi, lymfom og maligniteter, som modtager kræftbehandling, som forårsager forhøjede serum- og urinsyreniveauer i urinen. Behandling med ZYLOPRIM (allopurinol) bør seponeres, når risikoen for overproduktion af urinsyre ikke længere er til stede.
• behandling af patienter med recidiverende calciumoxalatsten, hvis daglige urinsyreudskillelse overstiger 800 mg/dag hos mandlige patienter og 750 mg/dag hos kvindelige patienter. Behandling af sådanne patienter bør omhyggeligt vurderes indledningsvis og revurderes med jævne mellemrum for i hvert tilfælde at fastslå, at behandlingen er gavnlig, og at fordelene opvejer risiciene.

Hvad er bivirkninger af Zyloprim?

Almindelige bivirkninger af Zyloprim 100mg omfatter:

• døsighed,
• hovedpine,
• diarré,
• opkastning,
• ubehag i maven,
• ændringer i din smagssans, eller
• muskelsmerter.

Fortæl det til din læge, hvis du oplever sjældne, men meget alvorlige bivirkninger af Zyloprim 100 mg, herunder:

• følelsesløshed eller snurren i arme eller ben,
• let blødning eller blå mærker,
• tegn på infektion (fx feber, vedvarende ondt i halsen),
• usædvanlig træthed,
• smertefuld eller blodig vandladning,
• ændring i mængden af urin,
• gulne øjne eller hud,
• stærke mave- eller mavesmerter,
• vedvarende kvalme eller opkastning,
• mørk urin,
• usædvanligt vægttab,
• øjensmerter, eller
• synsforandringer.

BESKRIVELSE

ZYLOPRIM (allopurinol) har følgende strukturformel:

ZYLOPRIM (allopurinol) er kemisk kendt som 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on. Det er en xanthinoxidasehæmmer, der administreres oralt. Hver hvid tablet med delekærv indeholder 100 mg allopurinol og de inaktive ingredienser laktose, magnesiumstearat, kartoffelstivelse og povidon. Hver ferskentablet med delekærv indeholder 300 mg allopurinol og de inaktive ingredienser majsstivelse, FD&C Yellow No. 6 Lake, laktose, magnesiumstearat og povidon. Dens opløselighed i vand ved 37°C er 80,0 mg/dL og er større i en alkalisk opløsning.

INDIKATIONER

DETTE ER IKKE ET USKADELIGT Drug. DET ANBEFALES IKKE TIL BEHANDLING AF ASYMPTOMATISK HIPERURICÆMI.

ZYLOPRIM (allopurinol) reducerer serum- og urinsyrekoncentrationerne i urinen. Anvendelsen bør være individuel til hver patient og kræver en forståelse af dens virkemåde og farmakokinetik (se KLINISK FARMAKOLOGI, KONTRAINDIKATIONER, ADVARSLER og FORHOLDSREGLER ). ZYLOPRIM (allopurinol) er indiceret i:

behandling af patienter med tegn og symptomer på primær eller sekundær gigt (akutte anfald, tophi, ledødelæggelse, urinsyrelithiasis og/eller nefropati).

behandling af patienter med leukæmi, lymfom og maligniteter, som modtager kræftbehandling, som forårsager forhøjede serum- og urinsyreniveauer i urinen. Behandling med ZYLOPRIM (allopurinol) bør seponeres, når risikoen for overproduktion af urinsyre ikke længere er til stede.

behandling af patienter med recidiverende calciumoxalatsten, hvis daglige urinsyreudskillelse overstiger 800 mg/dag hos mandlige patienter og 750 mg/dag hos kvindelige patienter. Behandling af sådanne patienter bør omhyggeligt vurderes indledningsvis og revurderes med jævne mellemrum for i hvert tilfælde at fastslå, at behandlingen er gavnlig, og at fordelene opvejer risiciene.

DOSERING OG ADMINISTRATION

Doseringen af ZYLOPRIM (allopurinol) for at opnå fuld kontrol af gigt og for at sænke serumurinsyre til normale eller næsten normale niveauer varierer med sygdommens sværhedsgrad. Gennemsnittet er 200 til 300 mg/dag for patienter med mild gigt og 400 til 600 mg/dag for dem med moderat svær tophaceous gigt. Den passende dosis kan indgives i opdelte doser eller som en enkelt ækvivalent dosis med 300 mg-tabletten. Dosiskrav på over 300 mg bør indgives i opdelte doser. Den minimale effektive dosis er 100 til 200 mg dagligt, og den maksimale anbefalede dosis er 800 mg dagligt. For at reducere muligheden for opblussen af akutte urinsyreanfald anbefales det, at patienten starter med en lav dosis ZYLOPRIM (allopurinol) (100 mg dagligt) og øger med ugentlige intervaller med 100 mg indtil et serumurinsyreniveau på 6 mg/dL eller mindre er opnået, men uden at overskride den maksimalt anbefalede dosis.

Normale serumuratniveauer opnås normalt i løbet af 1 til 3 uger. Den øvre grænse for normal er omkring 7 mg/dL for mænd og postmenopausale kvinder og 6 mg/dL for præmenopausale kvinder. Man bør ikke stole for meget på en enkelt serumurinsyrebestemmelse, da estimering af urinsyre af tekniske årsager kan være vanskelig. Ved at vælge den passende dosis og, hos visse patienter, samtidig bruge uricosuriske midler, er det muligt at reducere serumurinsyren til normal eller, om ønsket, til så lavt som 2 til 3 mg/dL og holde den der på ubestemt tid.

Mens doseringen af ZYLOPRIM (allopurinol) justeres til patienter, der behandles med colchicin og/eller antiinflammatoriske midler, er det klogt at fortsætte sidstnævnte behandling, indtil serumurinsyren er normaliseret, og der har været frihed for akutte gigtangreb for flere måneder.

Ved overførsel af en patient fra et uricosurisk middel til ZYLOPRIM (allopurinol), bør dosis af det uricosuriske middel gradvist reduceres over en periode på flere uger, og dosis af ZYLOPRIM (allopurinol) gradvist øges til den nødvendige dosis for at opretholde et normalt serum urinsyre niveau.

Det skal også bemærkes, at ZYLOPRIM (allopurinol) generelt tolereres bedre, hvis det tages efter måltider. Et væskeindtag, der er tilstrækkeligt til at give en daglig urinproduktion på mindst 2 liter og opretholdelse af en neutral eller fortrinsvis let alkalisk urin er ønskelig.

Da ZYLOPRIM (allopurinol) og dets metabolitter primært kun elimineres af nyrerne, kan akkumulering af lægemidlet forekomme ved nyresvigt, og dosis af ZYLOPRIM (allopurinol) bør derfor reduceres. Med en kreatininclearance på 10 til 20 ml/min er en daglig dosis på 200 mg ZYLOPRIM (allopurinol) velegnet. Når kreatininclearance er mindre end 10 ml/min, bør den daglige dosis ikke overstige 100 mg. Ved ekstremt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 3 ml/min) kan det også være nødvendigt at forlænge intervallet mellem doser.

Den korrekte størrelse og hyppighed af dosering for at holde serumurinsyren lige inden for normalområdet bestemmes bedst ved at bruge serumurinsyreniveauet som et indeks.

Til forebyggelse af urinsyrenefropati under kraftig behandling af neoplastisk sygdom tilrådes behandling med 600 til 800 mg dagligt i 2 eller 3 dage sammen med et højt væskeindtag. Ellers er lignende overvejelser til ovenstående anbefalinger til behandling af patienter med gigt styrende for reguleringen af dosis til vedligeholdelsesformål ved sekundær hyperurikæmi.

Dosis af ZYLOPRIM (allopurinol) anbefalet til behandling af tilbagevendende calciumoxalatsten hos hyperurikosuriske patienter er 200 til 300 mg/dag i opdelte doser eller som enkeltækvivalent. Denne dosis kan justeres op eller ned afhængigt af den resulterende kontrol af hyperurikosurien baseret på efterfølgende 24 timers urinuratbestemmelser. Klinisk erfaring tyder på, at patienter med tilbagevendende calciumoxalatsten også kan drage fordel af kostændringer såsom reduktion af animalsk protein, natrium, raffineret sukker, oxalatrige fødevarer og overdreven calciumindtag, samt en stigning i orale væsker og kostfibre. .

Børn i alderen 6 til 10 år med sekundær hyperurikæmi forbundet med maligniteter kan få 300 mg ZYLOPRIM (allopurinol) dagligt, mens børn under 6 år generelt får 150 mg dagligt. Responsen evalueres efter ca. 48 timers behandling, og en dosisjustering foretages om nødvendigt.

HVORDAN LEVERET

100 mg (hvide) flade cylindriske tabletter med delekærv påtrykt "ZYLOPRIM (allopurinol) 100" på en hævet sekskant, flasker med 100 (NDC 65483-991-10).

Opbevares ved 15° til 25°C (59° til 77°F) på et tørt sted.

300 mg (fersken) delekærv, flade, cylindriske tabletter præget med "ZYLOPRIM (allopurinol) 300" på en hævet sekskant, flasker på 100 (NDC 65483-993-10) og 500 (NDC 65483-993).

Opbevares ved 15° til 25°C (59° til 77°F) på et tørt sted og beskyt mod lys.

Fremstillet af DSM Pharmaceuticals, Inc. Greenville, NC 27834 for Prometheus Laboratories Inc. San Diego, CA 92121. Oktober 2003. FDA rev.dato: 17/7/2002

BIVIRKNINGER

Data, på grundlag af hvilke følgende estimater af forekomsten af bivirkninger er afledt af erfaringer rapporteret i litteraturen, upublicerede kliniske forsøg og frivillige rapporter siden markedsføringen af ZYLOPRIM (allopurinol) begyndte. Tidligere erfaringer tyder på, at den hyppigste hændelse efter påbegyndelse af allopurinolbehandling var en stigning i akutte anfald af gigt (gennemsnitligt 6 % i tidlige undersøgelser). En analyse af den nuværende brug tyder på, at forekomsten af akutte gigtangreb er faldet til mindre end 1 %. Forklaringen på dette fald er ikke fastlagt, men kan til dels skyldes, at behandlingen påbegyndes mere gradvist (se FORHOLDSREGLER og DOSERING OG ADMINISTRATION ).

Den hyppigste bivirkning af ZYLOPRIM (allopurinol) er hududslæt. Hudreaktioner kan være alvorlige og nogle gange dødelige. Derfor bør behandlingen med ZYLOPRIM (allopurinol) seponeres øjeblikkeligt, hvis der udvikles udslæt (se ADVARSLER ). Nogle patienter med den mest alvorlige reaktion havde også feber, kulderystelser, artralgier, kolestatisk gulsot, eosinofili og mild leukocytose eller leukopeni. Blandt 55 patienter med gigt behandlet med ZYLO-PRIM i 3 til 34 måneder (gennemsnitligt mere end 1 år) og fulgt prospektivt, observerede Rundles, at 3 % af patienterne udviklede en type lægemiddelreaktion, som overvejende var en pruritisk makulopapulær hududbrud, nogle gange skællende eller eksfolierende. Men med nuværende brug er hudreaktioner blevet observeret mindre hyppigt end 1 %. Forklaringen på dette fald er ikke indlysende. Forekomsten af hududslæt kan være øget ved nyreinsufficiens. Hyppigheden af hududslæt blandt patienter, der får ampicillin eller amoxicillin samtidig med ZYLOPRIM (allopurinol), er blevet rapporteret at være øget (se FORHOLDSREGLER ).

Mest almindelige reaktioner* Sandsynligvis kausalt relateret:

Gastrointestinale: Diarré, kvalme, stigning i alkalisk fosfatase, SGOT/SGPT stigning.

Metabolisk og ernæringsmæssig: Akutte anfald af gigt.

Hud og vedhæng: Udslæt, makulopapulært udslæt.

*Tidlige kliniske undersøgelser og incidensrater fra tidlig klinisk erfaring med ZYLOPRIM (allopurinol) antydede, at disse bivirkninger blev fundet at forekomme med en hastighed på mere end 1 %. Den hyppigste observerede hændelse var akutte anfald af gigt efter påbegyndelse af behandlingen. Analyser af den nuværende brug tyder på, at forekomsten af disse bivirkninger nu er mindre end 1 %. Forklaringen på dette fald er ikke fastlagt, men det kan skyldes følgende anbefalede brug (se BIVIRKNINGER introduktion, INDIKATIONER OG BRUG, FORHOLDSREGLER, og DOSERING OG ADMINISTRATION ).

Forekomst mindre end 1 % Sandsynligvis årsagsrelateret:

Kroppen som helhed: Ekkymose, feber, hovedpine.

Kardiovaskulær: Nekrotiserende angiitis, vaskulitis.

Gastrointestinale: Hepatisk nekrose, granulomatøs hepatitis, hepatomegali, hyperbilirubinæmi, kolestatisk gulsot, opkastning, intermitterende mavesmerter, gastritis, dyspepsi.

Hemisk og lymfatisk: Trombocytopeni, eosinofili, leukocytose, leukopeni.

Muskuloskeletale: Myopati, artralgier.

Nervøs: Perifer neuropati, neuritis, paræstesi, somnolens.

Åndedræt: Epistaxis.

Hud og vedhæng: Erythema multiforme exudativum (Stevens-Johnsons syndrom), toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), overfølsomhed vaskulitis, purpura, vesikulær bulløs dermatitis, eksfoliativ dermatitis, ekzematoid dermatitis, pruritus, nældefeber, alopeci, onlichycholysis, onlichycholysis, onlichycholysis.

Særlige sanser: Smagstab/perversion.

Urogenital: Nyresvigt, uræmi (se FORHOLDSREGLER ).

Forekomst mindre end 1 % Årsagssammenhæng ukendt:

Kroppen som helhed: Malaise.

Kardiovaskulær: Perikarditis, perifer vaskulær sygdom, tromboflebitis, bradykardi, vasodilatation.

Endokrine: Infertilitet (mandlig), hypercalcæmi, gynækomasti (mandlig).

Gastrointestinale: Hæmoragisk pancreatitis, gastrointestinal blødning, stomatitis, spytkirtelhævelse, hyperlipidæmi, tungeødem, anoreksi.

Hemisk og lymfatisk: Aplastisk anæmi, agranulocytose, eosinofil fibrohistiocytisk læsion af knoglemarv, pancyto-peni, protrombinnedsættelse, anæmi, hæmolytisk anæmi, retikulocytose, lymfadenopati, lymfocytose.

Muskuloskeletale: Myalgi.

Nervøs: Synsnervebetændelse, forvirring, svimmelhed, svimmelhed, fald i fødderne, fald i libido, depression, hukommelsestab, tinnitus, asteni, søvnløshed.

Åndedræt: Bronkospasme, astma, pharyngitis, rhinitis.

Hud og vedhæng: Furunkulose, ansigtsødem, svedtendens, hudødem.

Særlige sanser: Grå stær, makulær retinitis, iritis, conjunctivitis, amblyopi.

Urogenital: Nefritis, impotens, primær hæmaturi, albu-minuri.

DRUGSINTERAKTIONER

Hos patienter, der får mercaptopurin eller IMU-RAN (azathioprin), vil samtidig administration af 300 til 600 mg ZYLOPRIM (allopurinol) dagligt kræve en dosisreduktion til cirka en tredjedel til en fjerdedel af den sædvanlige dosis mercaptopurin eller azathioprin. Efterfølgende justering af doser af mercaptopurin eller azathioprin bør foretages på basis af terapeutisk respons og forekomsten af toksiske virkninger (se KLINISK FARMAKOLOGI ).

Det er blevet rapporteret, at ZYLOPRIM (allopurinol) forlænger halveringstiden for antikoagulanten dicumarol. Det kliniske grundlag for denne lægemiddelinteraktion er ikke fastlagt, men bør bemærkes, når ZYLOPRIM (allopurinol) gives til patienter, der allerede er i behandling med dicumarol.

Da udskillelsen af oxipurinol svarer til udskillelsen af urat, vil uricosuriske midler, som øger udskillelsen af urat, sandsynligvis også øge udskillelsen af oxipurinol og dermed sænke graden af inhibering af xanthinoxidase. Samtidig administration af uricosuriske midler og ZYLOPRIM (allopurinol) er blevet forbundet med et fald i udskillelsen af oxypuriner (hypoxanthin og xanthin) og en stigning i urinsyreudskillelsen i urin sammenlignet med den, der er observeret med ZYLOPRIM (allopurinol) alene. Selvom klinisk evidens til dato ikke har vist nyreudfældning af oxypuriner hos patienter, hverken på ZYLO-PRIM alene eller i kombination med uricosuriske midler, skal muligheden huskes.

Rapporterne om, at samtidig brug af ZYLOPRIM (allopurinol) og thi-aziddiuretika kan bidrage til at øge allopurinol-toksiciteten hos nogle patienter, er blevet gennemgået i et forsøg på at etablere en årsag-virkning-sammenhæng og en årsagsmekanisme. Gennemgang af disse case-rapporter indikerer, at patienterne hovedsageligt fik thiaziddiuretika mod hypertension, og at der ikke ofte blev udført tests for at udelukke nedsat nyrefunktion sekundært til hypertensiv nefropati. Hos de patienter, hvor nyreinsufficiens var dokumenteret, blev anbefalingen om at sænke dosis af ZYLOPRIM (allopurinol) dog ikke fulgt. Selvom en årsagsmekanisme og en årsag-virkning-sammenhæng ikke er blevet fastslået, tyder nuværende beviser på, at nyrefunktionen bør overvåges hos patienter på thi-aziddiuretika og ZYLOPRIM (allopurinol), selv i fravær af nyresvigt, og dosisniveauer bør være endnu mere konservativt justeret hos de patienter i en sådan kombineret terapi, hvis der påvises nedsat nyrefunktion.

En stigning i hyppigheden af hududslæt er blevet rapporteret blandt patienter, der får ampicillin eller amoxicillin samtidig med ZYLOPRIM (allopurinol) sammenlignet med patienter, der ikke får begge lægemidler. Årsagen til den anmeldte forening er ikke fastlagt.

Forstærket knoglemarvssuppression af cyclophosphamid og andre cytotoksiske midler er blevet rapporteret blandt patienter med neoplastisk sygdom, undtagen leukæmi, i nærværelse af ZYLOPRIM (allopurinol). I en velkontrolleret undersøgelse af patienter med lymfom i kombinationsbehandling øgede ZYLOPRIM (allopurinol) dog ikke marvtoksiciteten hos patienter behandlet med cyclophosphamid, doxorubicin, bleomycin, procarbazin og/eller mechlorethamin.

Tolbutamids omdannelse til inaktive metabolitter har vist sig at blive katalyseret af xanthinoxidase fra rottelever. Den kliniske betydning, hvis nogen, af disse observationer er ukendt.

Chlorpropamids plasmahalveringstid kan forlænges med ZYLOPRIM (allopurinol), da ZYLOPRIM (allopurinol) og chlorpropamid kan konkurrere om udskillelse i nyretubuli. Risikoen for hypoglykæmi sekundært til denne mekanisme kan øges, hvis ZYLOPRIM (allopurinol) og chlorpropamid gives samtidig i tilfælde af nyreinsufficiens.

Sjældne rapporter tyder på, at ciclosporinniveauer kan stige under samtidig behandling med ZYLOPRIM (allopurinol). Overvågning af cyclosporinniveauer og mulig justering af cyclosporindosis bør overvejes, når disse lægemidler administreres samtidigt.

Interaktioner med lægemiddel/laboratorietest: ZYLOPRIM (allopurinol) vides ikke at ændre nøjagtigheden af laboratorietests.

ADVARSLER

ZYLOPRIM (allopurinol) SKAL SETS VED FØRSTE TILSEENDE AF HUDUDSlæt ELLER ANDRE TEGN, SOM KAN INDIKERE EN ALLERGISK REAKTION. I nogle tilfælde kan et hududslæt efterfølges af mere alvorlige overfølsomhedsreaktioner såsom eksfoliative, nældefeber og purpuriske læsioner, såvel som Stevens-Johnsons syndrom (erythema multiforme exudativum) og/eller generaliseret vaskulitis, irreversibel levertoksicitet og, i sjældne tilfælde død.

Hos patienter, der får PURINETHOL® (mercaptopurin) eller IMURAN® (azathioprin), vil samtidig administration af 300 til 600 mg ZYLOPRIM (allopurinol) dagligt kræve en dosisreduktion til cirka en tredjedel til en fjerdedel af den sædvanlige dosis af mercaptopurin eller azathioprin. Efterfølgende justering af doser af mercaptopurin eller azathioprin bør foretages på basis af terapeutisk respons og forekomsten af toksiske virkninger (se KLINISK FARMAKOLOGI ).

Nogle få tilfælde af reversibel klinisk hepatotoksicitet er blevet observeret hos patienter, der tager ZYLOPRIM (allopurinol), og hos nogle patienter er der observeret asymptomatiske stigninger i serum alkalisk fosfatase eller serumtransaminase. Hvis der udvikles anoreksi, vægttab eller kløe hos patienter på ZYLOPRIM (allopurinol), bør evaluering af leverfunktionen være en del af deres diagnostiske undersøgelse. Hos patienter med allerede eksisterende leversygdom anbefales periodiske leverfunktionstests i de tidlige stadier af behandlingen.

På grund af den lejlighedsvise forekomst af døsighed, bør patienterne advares om behovet for passende forholdsregler, når de deltager i aktiviteter, hvor årvågenhed er obligatorisk.

Forekomsten af overfølsomhedsreaktioner over for ZYLOPRIM (allopurinol) kan være øget hos patienter med nedsat nyrefunktion, der samtidig får thiazider og ZYLOPRIM (allopurinol). Af denne grund bør sådanne kombinationer administreres med forsigtighed i denne kliniske situation, og patienter bør observeres nøje.

FORHOLDSREGLER

Generel: En stigning i akutte anfald af gigt er blevet rapporteret under de tidlige stadier af administration af ZYLOPRIM (allopurinol), selv når normale eller subnormale serumurinsyreniveauer er blevet opnået. Vedligeholdelsesdoser af colchicin bør derfor generelt gives profylaktisk, når ZYLOPRIM (allopurinol) påbegyndes. Derudover anbefales det, at patienten starter med en lav dosis ZYLOPRIM (allopurinol) (100 mg dagligt) og øger med ugentlige intervaller med 100 mg, indtil et serumurinsyreniveau på 6 mg/dL eller mindre er nået, men uden at overskride den maksimalt anbefalede dosis (800 mg pr. dag). Brugen af colchicin eller anti-inflammatoriske midler kan være påkrævet for at undertrykke gigtangreb i nogle tilfælde. Anfaldene bliver normalt kortere og mindre alvorlige efter flere måneders behandling. Mobiliseringen af urater fra vævsaflejringer, som forårsager fluktuationer i serumurinsyreniveauerne, kan være en mulig forklaring på disse episoder. Selv med tilstrækkelig behandling med ZYLOPRIM (allopurinol) kan det tage flere måneder at udtømme urinsyrepuljen tilstrækkeligt til at opnå kontrol over de akutte anfald.

Et væskeindtag, der er tilstrækkeligt til at give en daglig urinproduktion på mindst 2 liter og opretholdelse af en neutral eller fortrinsvis let alkalisk urin er ønskeligt for (1) at undgå den teoretiske mulighed for dannelse af xanthinsten under påvirkning af behandling med ZYLOPRIM (allopurinol) og (2) hjælper med at forhindre nyreudfældning af urater hos patienter, der samtidig får urikosuriske midler.

Nogle patienter med allerede eksisterende nyresygdom eller dårlig uratclearance har vist en stigning i BUN under administration af ZYLOPRIM (allopurinol). Selvom mekanismen, der er ansvarlig for dette, ikke er fastlagt, bør patienter med nedsat nyrefunktion observeres omhyggeligt i de tidlige stadier af administration af ZYLOPRIM (allopurinol), og dosis reduceres eller lægemidlet seponeres, hvis øgede abnormiteter i nyrefunktionen opstår og fortsætter.

Nyresvigt i forbindelse med administration af ZYLOPRIM (allopurinol) er blevet observeret hos patienter med hyperurikæmi sekundært til neoplastiske sygdomme. Samtidige tilstande såsom myelomatose og kongestiv myokardiesygdom var til stede blandt de patienter, hvis nyreinsufficiens steg efter behandling med ZYLOPRIM (allopurinol). Nyresvigt er også ofte forbundet med urinsyregigt og sjældent med overfølsomhedsreaktioner forbundet med ZYLOPRIM (allopurinol). Albuminuri er blevet observeret blandt patienter, som udviklede klinisk gigt efter kronisk glomerulonefritis og kronisk pyelonefritis.

Patienter med nedsat nyrefunktion kræver lavere doser af ZYLOPRIM (allopurinol) end patienter med normal nyrefunktion. Lavere doser end anbefalet bør anvendes til at påbegynde behandling hos alle patienter med nedsat nyrefunktion, og de bør observeres nøje i de tidlige stadier af administration af ZYLOPRIM (allopurinol). Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion eller nedsat uratclearance er halveringstiden for oxipurinol i plasma meget forlænget. Derfor kan en dosis på 100 mg dagligt eller 300 mg to gange om ugen, eller måske mindre, være tilstrækkelig til at opretholde tilstrækkelig xanthinoxidasehæmning for at reducere serumuratniveauet.

Knoglemarvsdepression er blevet rapporteret hos patienter, der fik ZYLOPRIM (allopurinol), hvoraf de fleste fik samtidig medicin med mulighed for at forårsage denne reaktion. Dette er sket så tidligt som 6 uger til så længe som 6 år efter påbegyndelse af behandling med ZYLOPRIM (allopurinol). I sjældne tilfælde kan en patient udvikle varierende grader af knoglemarvsdepression, som påvirker en eller flere cellelinjer, mens han får ZYLOPRIM (allopurinol) alene.

Laboratorieprøver: Den korrekte dosering og tidsplan for at holde serumurinsyren inden for normalområdet bestemmes bedst ved at bruge serumurinsyren som et indeks.

Hos patienter med allerede eksisterende leversygdom anbefales periodiske leverfunktionstests i de tidlige stadier af behandlingen (se ADVARSLER ).

ZYLOPRIM (allopurinol) og dets primære aktive metabolit, oxipurinol, elimineres af nyrerne; derfor har ændringer i nyrefunktionen en dybtgående effekt på doseringen. Hos patienter med nedsat nyrefunktion eller som har samtidige sygdomme, som kan påvirke nyrefunktionen, såsom hypertension og diabetes mellitus, bør der udføres periodiske laboratorieparametre for nyrefunktionen, især BUN og serumkreatinin eller kreatininclearance, og patientens dosis af ZYLOPRIM (allopurinol) ) revurderet.

Protrombintiden bør revurderes med jævne mellemrum hos patienter, der får dicumarol, og som får ZYLOPRIM (allopurinol).

Graviditet: Teratogene virkninger: Graviditetskategori C. Reproduktionsundersøgelser er blevet udført på rotter og kaniner i doser op til tyve gange den sædvanlige humane dosis (5 mg/kg pr. dag), og det blev konkluderet, at der ikke var nogen nedsat fertilitet eller skade på fosteret på grund af allopurinol . Der er en offentliggjort rapport om en undersøgelse af gravide mus, der fik 50 eller 100 mg/kg allopurinol intraperitonealt på drægtighedsdage 10 eller 13. Der var øget antal døde fostre hos moderdyr, der fik 100 mg/kg allopurinol, men ikke hos dem, der fik 50 mg/ kg. Der var øget antal ydre misdannelser hos fostre ved begge doser af allopurinol på drægtighedsdag 10 og øget antal skeletmisdannelser hos fostre ved begge doser på drægtighedsdag 13. Det kan ikke afgøres, om dette repræsenterede en fostereffekt eller en effekt sekundær til moderens toksicitet. Der er dog ingen tilstrækkelige eller velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder. Da reproduktionsstudier på dyr ikke altid forudsiger human respons, bør dette lægemiddel kun anvendes under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Erfaring med ZYLOPRIM (allopurinol) under human graviditet har været begrænset, delvist fordi kvinder i den fødedygtige alder sjældent har behov for behandling med ZYLOPRIM (allopurinol). Der er to upublicerede rapporter og en offentliggjort artikel om kvinder, der føder normalt afkom efter at have fået ZYLOPRIM (allopurinol) under graviditet.

Ammende mødre: Allopurinol og oxipurinol er blevet fundet i mælken hos en mor, der fik ZYLOPRIM. Da effekten af allopurinol på det ammende spædbarn er ukendt, bør der udvises forsigtighed, når ZYLOPRIM (allopurinol) administreres til en ammende kvinde.

Pædiatrisk brug: ZYLOPRIM (allopurinol) er sjældent indiceret til brug hos børn med undtagelse af dem med hyperurikæmi sekundært til malignitet eller til visse sjældne medfødte fejl i purinmetabolismen (se INDIKATIONER og DOSERING OG ADMINISTRATION ).

OVERDOSIS

Massiv overdosering eller akut forgiftning med ZYLOPRIM (allopurinol) er ikke blevet rapporteret.

Hos mus er den 50 % dødelige dosis (LD50) 160 mg/kg givet intraperitonealt (IP) med dødsfald forsinket op til 5 dage og 700 mg/kg oralt (PO) (ca. 140 gange den sædvanlige humane dosis) med dødsfald forsinket til 3 dage. Hos rotter er den akutte LD50 750 mg/kg IP og 6000 mg/kg PO (ca. 1200 gange den humane dosis).

Ved behandling af overdosering er der ingen specifik modgift mod ZYLOPRIM (allopurinol). Der har ikke været nogen klinisk erfaring med behandling af en patient, der har taget store mængder ZYLOPRIM (allopurinol).

Både ZYLOPRIM (allopurinol) og oxipurinol er dialyserbare; anvendeligheden af hæmodialyse eller peritonealdialyse til behandling af en overdosis af ZYLOPRIM (allopurinol) er dog ukendt.

KONTRAINDIKATIONER

Patienter, der har udviklet en alvorlig reaktion på ZYLOPRIM (allopurinol), bør ikke genoptages med lægemidlet.

KLINISK FARMAKOLOGI

ZYLOPRIM (allopurinol) virker på purinkatabolisme uden at forstyrre biosyntesen af puriner. Det reducerer produktionen af urinsyre ved at hæmme de biokemiske reaktioner umiddelbart før dannelsen. ZYLOPRIM (allopurinol) er en strukturel analog af den naturlige purinbase, hypoxanthin. Det er en hæmmer af xanthinoxidase, enzymet ansvarligt for omdannelsen af hypoxanthin til xanthin og af xanthin til urinsyre, slutproduktet af purinmetabolisme hos mennesker. ZYLOPRIM (allopurinol) metaboliseres til den tilsvarende xanthinanalog, oxipurinol (alloxanthin), som også er en hæmmer af xanthinoxidase.

Det er blevet vist, at genbrug af både hypoxanthin og xanthin til nukleotid- og nukleinsyresyntese forbedres markant, når deres oxidationer hæmmes af ZYLOPRIM (allopurinol) og oxipurinol. Denne genbrug forstyrrer imidlertid ikke normal nukleinsyreanabolisme, fordi feedback-inhibering er en integreret del af purinbiosyntesen. Som et resultat af xanthinoxidasehæmning er serumkoncentrationen af hypoxanthin plus xanthin hos patienter, der får ZYLOPRIM (allopurinol) til behandling af hyperurikæmi, sædvanligvis i intervallet 0,3 til 0,4 mg/dL sammenlignet med et normalt niveau på ca. 0,15 mg/ dL. Maksimalt 0,9 mg/dL af disse oxypuriner er blevet rapporteret, når serumurat blev sænket til mindre end 2 mg/dL ved høje doser ZYLOPRIM (allopurinol). Disse værdier er langt under mætningsniveauerne, på hvilket tidspunkt deres udfældning forventes at forekomme (over 7 mg/dL).

Den renale clearance af hypoxanthin og xanthin er mindst 10 gange større end for urinsyre. Det øgede xanthin og hypoxanthin i urinen er ikke blevet ledsaget af problemer med nefrolithiasis. Xanthin-krystalluri er blevet rapporteret hos kun tre patienter. To af patienterne havde Lesch-Nyhans syndrom, som er karakteriseret ved overdreven urinsyreproduktion kombineret med en mangel på enzymet, hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferase (HGPRTase). Dette enzym er nødvendigt for omdannelsen af hypoxanthin, xanthin og guanin til deres respektive nukleotider. Den tredje patient havde lymfosarkom og producerede en ekstrem stor mængde urinsyre på grund af hurtig cellelyse under kemoterapi.

ZYLOPRIM (allopurinol) absorberes ca. 90 % fra mave-tarmkanalen. Maksimale plasmaniveauer forekommer generelt efter 1,5 timer og 4,5 timer for henholdsvis ZYLOPRIM (allopurinol) og oxipurinol, og efter en enkelt oral dosis på 300 mg ZYLOPRIM (allopurinol), maksimale plasmaniveauer på omkring 3 mcg/ml ZYLOPRIM (allopurinol) og 6. mcg/ml oxipurinol produceres.

Cirka 20 % af det indtagne ZYLOPRIM (allopurinol) udskilles i fæces. ZYLOPRIM (allopurinol) har en plasmahalveringstid på ca. 1 til 2 timer på grund af sin hurtige oxidation til oxipurinol og en renal clearance-hastighed, der er omtrent den samme som for glomerulær filtrationshastighed. Oxipurinol har imidlertid en længere plasmahalveringstid (ca. 15 timer), og derfor opretholdes effektiv xanthinoxidasehæmning over en 24-timers periode med enkelt daglige doser af ZYLOPRIM (allopurinol). Mens ZYLOPRIM (allopurinol) i det væsentlige udskilles ved glomerulær filtration, reabsorberes oxipurinol i nyretubuli på en måde, der ligner reabsorptionen af urinsyre.

Clearancen af oxipurinol øges af uricosuriske lægemidler, og som følge heraf reducerer tilsætningen af et uricosurisk middel til en vis grad hæmningen af xanthinoxidase af oxipurinol og øger til en vis grad urinudskillelsen af urinsyre. I praksis kan nettoeffekten af en sådan kombineret terapi være nyttig hos nogle patienter til at opnå minimale serumurinsyreniveauer, forudsat at den samlede urinsyrebelastning ikke overstiger kompetencen af patientens nyrefunktion.

Hyperurikæmi kan være primær, som ved gigt, eller sekundær til sygdomme som akut og kronisk leukæmi, polycytæmi vera, myelomatose og psoriasis. Det kan forekomme ved brug af diuretika, under nyredialyse, i nærvær af nyreskade, under sult eller reducerende diæter og ved behandling af neoplastisk sygdom, hvor hurtig opløsning af vævsmasser kan forekomme. Asymptomatisk hyperurikæmi er ikke en indikation for behandling med ZYLOPRIM (se INDIKATIONER ).

Gigt er en metabolisk lidelse, som er karakteriseret ved hyperukæmi og deraf følgende aflejring af mononatriumurat i vævene, især leddene og nyrerne. Ætiologien til denne hyperurikæmi er overproduktionen af urinsyre i forhold til patientens evne til at udskille det. Hvis progressiv aflejring af urater skal standses eller vendes, er det nødvendigt at reducere serumurinsyreniveauet til under mætningspunktet for at undertrykke uratudfældning.

Administration af ZYLOPRIM (allopurinol) resulterer generelt i et fald i både serum og urinsyre inden for 2 til 3 dage. Graden af dette fald kan manipuleres næsten efter behag, da det er dosisafhængigt. En uges eller mere behandling med ZYLOPRIM (allopurinol) kan være nødvendig, før dens fulde virkning viser sig; ligeledes kan urinsyre langsomt vende tilbage til niveauet før behandling (sædvanligvis efter en periode på 7 til 10 dage efter ophør af behandlingen). Dette afspejler primært akkumulering og langsom clearance af oxipurinol. Hos nogle patienter forekommer der muligvis ikke et dramatisk fald i urinsyreudskillelsen i urinen, især hos dem med svær tophaceous gigt. Det er blevet postuleret, at dette kan skyldes mobiliseringen af urat fra vævsaflejringer, når serumurinsyreniveauet begynder at falde.

Virkningen af ZYLOPRIM (allopurinol) adskiller sig fra virkningen af uricosuriske midler, som sænker serumurinsyreniveauet ved at øge urinudskillelsen af urinsyre. ZYLOPRIM (allopurinol) reducerer både serum- og urinsyreniveauet i urinen ved at hæmme dannelsen af urinsyre. Brugen af ZYLOPRIM (allopurinol) til at blokere dannelsen af urater undgår risikoen for øget renal udskillelse af urinsyre forårsaget af uricosuriske lægemidler.

ZYLOPRIM (allopurinol) kan væsentligt reducere serum- og urinsyreniveauer hos tidligere refraktære patienter, selv ved tilstedeværelse af nyreskade, der er alvorlig nok til at gøre urikosuriske lægemidler praktisk talt ineffektive. Salicylater kan gives samtidig for deres antirheumatiske virkning uden at kompromittere virkningen af ZYLO-PRIM. Dette er i modsætning til salicylaters ophæmmende virkning på uricosuriske lægemidler.

ZYLOPRIM (allopurinol) hæmmer også den enzymatiske oxidation af mercapto-purin, den svovlholdige analog af hypoxanthin, til 6-thioursyre. Denne oxidation, som katalyseres af xanthinoxidase, inaktiverer mercaptopurin. Derfor kan inhiberingen af sådan oxidation af ZYLOPRIM (allopurinol) resultere i så meget som 75 % reduktion i det terapeutiske dosisbehov af mercaptopurin, når de to forbindelser gives sammen.

PATIENTOPLYSNINGER

Patienter skal informeres om følgende:

(1) De skal advares om at stoppe behandlingen med ZYLOPRIM (allopurinol) og straks kontakte deres læge ved de første tegn på hududslæt, smertefuld vandladning, blod i urinen, irritation af øjnene eller hævelse af læber eller mund. (2) De bør mindes om at fortsætte med lægemiddelbehandling, der er ordineret til gigtanfald, da optimal fordel af ZYLOPRIM (allopurinol) kan blive forsinket i 2 til 6 uger (3) De bør tilskyndes til at øge væskeindtagelsen under behandlingen for at forhindre nyresten. (4) Hvis en enkelt dosis ZYLOPRIM (allopurinol) lejlighedsvis glemmes, er det ikke nødvendigt at fordoble dosis på det næste planlagte tidspunkt (5) Der kan være visse risici forbundet med samtidig brug af ZYLOPRIM (allopurinol) og dicumarol , sulfinpyrazon, mercap-topurin, azathioprin, ampicillin, amoxicillin og thiaziddiuretika, og de bør følge instruktionerne fra deres læge.(6) På grund af lejlighedsvis forekomst af døsighed bør patienter tage forholdsregler, når de engagerer sig i aktiviteter, hvor årvågenhed er obligatorisk. (7) Patienter kan ønske at tage ZYLOPRIM (allopurinol) efter måltider for at minimere maveirritation.