Dostinex 0.25mg, 0.5mg Cabergoline Anvendelse, bivirkninger og dosering. Pris i onlineapotek. Generisk medicin uden recept.

Hvad er Dostinex 0,25mg, og hvordan bruges det?

Dostinex (cabergolin) er en dopaminreceptorantagonist, der bruges til at behandle en hormonubalance, hvor der er for meget prolaktin i blodet (også kaldet hyperprolaktinæmi).

Hvad er bivirkninger af Dostinex?

Almindelige bivirkninger af Dostinex 0,25 mg omfatter:

  • kvalme,
  • opkastning,
  • mavebesvær eller smerter,
  • dårlig fordøjelse,
  • forstoppelse,
  • gas,
  • svimmelhed,
  • snurrende fornemmelse,
  • svimmelhed,
  • døsighed,
  • nervøsitet,
  • træthed,
  • hovedpine,
  • nedtrykt humør,
  • hedeture,
  • følelsesløshed eller prikkende følelse, eller
  • tør mund.

Fortæl det til din læge, hvis du oplever sjældne, men alvorlige bivirkninger af Dostinex, herunder:

  • stakåndet,
  • vedvarende hoste,
  • hævede ankler eller fødder,
  • usædvanlig træthed,
  • mentale ændringer/stemningsændringer (såsom nervøsitet),
  • usædvanlige stærke drifter (såsom øget spil, øget seksuel drift),
  • synsforandringer,
  • smertefuld menstruation, eller
  • brystsmerter.

BESKRIVELSE

DOSTINEX tabletter indeholder cabergolin, en dopaminreceptoragonist. Det kemiske navn for cabergolin er 1-[(6-allylergolin-8β-yl)-carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylurinstof. Dens empiriske formel er C26H37N5O2 og dens molekylvægt er 451,62. Strukturformlen er som følger:

DOSTINEX® cabergoline Structural Formula Illustration

Cabergolin er et hvidt pulver opløseligt i ethylalkohol, chloroform og N,N-dimethylformamid (DMF); svagt opløselig i 0,1 N saltsyre; meget lidt opløselig i n-hexan; og uopløseligt i vand.

DOSTINEX 0,25 mg tabletter, til oral administration, indeholder 0,5 mg cabergolin. Inaktive ingredienser består af leucin, USP og laktose, NF.

INDIKATIONER

DOSTINEX 0,5 mg tabletter er indiceret til behandling af hyperprolaktinemiske lidelser, enten idiopatiske eller på grund af hypofyseadenomer.

DOSERING OG ADMINISTRATION

Den anbefalede dosis af DOSTINEX 0,25 mg tabletter til påbegyndelse af behandlingen er 0,25 mg to gange om ugen. Dosis kan øges med 0,25 mg to gange om ugen op til en dosis på 1 mg to gange om ugen i henhold til patientens serumprolaktinniveau. Før behandlingen påbegyndes, bør kardiovaskulær evaluering udføres, og ekkokardiografi bør overvejes for at vurdere for klapsygdom.

Dosisstigninger bør ikke ske hurtigere end hver 4. uge, således at lægen kan vurdere patientens respons på hvert dosisniveau. Hvis patienten ikke reagerer tilstrækkeligt, og der ikke observeres yderligere fordele ved højere doser, bør den laveste dosis, der opnåede maksimal respons, anvendes, og andre terapeutiske tilgange bør overvejes. Patienter, der modtager langtidsbehandling med DOSTINEX 0,25 mg, bør gennemgå en periodisk vurdering af deres hjertestatus, og ekkokardiografi bør overvejes.

Efter et normalt serumprolaktinniveau er blevet opretholdt i 6 måneder, kan DOSTINEX 0,5 mg seponeres med periodisk overvågning af serumprolaktinniveauet for at bestemme, om eller hvornår behandlingen med DOSTINEX skal genoptages. Holdbarheden af virkning ud over 24 måneders behandling med DOSTINEX er ikke blevet fastlagt.

HVORDAN LEVERET

DOSTINEX tabletter er hvide, kapselformede tabletter med delekærv, der indeholder 0,5 mg cabergolin. Hver tablet har delekærv på den ene side og har bogstavet P og bogstavet U på hver side af delelinjen. Den anden side af tabletten er indgraveret med tallet 700.

DOSTINEX er tilgængelig som følger:

Flasker med 8 tabletter NDC 0013-7001-12

Opbevaring

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20° til 25°C (68° til 77°F) [se USP ].

Dette produkts etiket er muligvis blevet opdateret. Besøg www.pfizer.com for aktuel fuld ordinationsinformation

Distribueret af: Pharmacia & Upjohn Company Division of Pfizer Inc., NY, NY 10017. Revideret: Sep 2014

BIVIRKNINGER

Sikkerheden af DOSTINEX 0,25 mg tabletter er blevet evalueret hos mere end 900 patienter med hyperprolaktinemiske lidelser. De fleste bivirkninger var milde eller moderate i sværhedsgrad.

en 4-ugers, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse bestod behandlingen af placebo eller cabergolin i faste doser på 0,125, 0,5, 0,75 eller 1,0 mg to gange om ugen. Doserne blev halveret i løbet af den første uge. Da en mulig dosisrelateret effekt kun blev observeret for kvalme, er de fire cabergolinbehandlingsgrupper blevet kombineret. Hyppigheden af de mest almindelige bivirkninger under den placebokontrollerede undersøgelse er vist i følgende tabel.

Forekomst af rapporterede uønskede hændelser i løbet af det 4-ugers, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg

den 8-ugers, dobbeltblindede periode af det sammenlignende forsøg med bromocriptin, blev DOSTINEX (i en dosis på 0,5 mg to gange ugentligt) afbrudt på grund af en bivirkning hos 4 ud af 221 patienter (2%), mens bromocriptin (i en dosis) på 2,5 mg to gange dagligt) blev seponeret hos 14 ud af 231 patienter (6%). De mest almindelige årsager til seponering af DOSTINEX var hovedpine, kvalme og opkastning (henholdsvis 3, 2 og 2 patienter); de mest almindelige årsager til seponering af bromocriptin var kvalme, opkastning, hovedpine og svimmelhed eller vertigo (henholdsvis 10, 3, 3 og 3 patienter). Hyppigheden af de mest almindelige bivirkninger under den dobbeltblindede del af det sammenlignende forsøg med bromocriptin er vist i følgende tabel.

Forekomst af rapporterede uønskede hændelser i løbet af den 8-ugers, dobbeltblinde periode af det sammenlignende forsøg med bromocriptin

Andre bivirkninger, der blev rapporteret med en incidens på

Kroppen som helhed: ansigtsødem, influenzalignende symptomer, utilpashed

Kardiovaskulære system: hypotension, synkope, hjertebanken

Fordøjelsessystemet: mundtørhed, flatulens, diarré, anoreksi

Metabolisk og ernæringssystem: vægttab, vægtøgning

Nervesystem: somnolens, nervøsitet, paræstesi, søvnløshed, angst

Åndedrætsorganerne: tilstoppet næse, næseblødning

Hud og vedhæng: acne, kløe

Særlige sanser: unormalt syn

Urogenital system: dysmenoré, øget libido

Sikkerheden af cabergolin er blevet evalueret hos ca. 1.200 patienter med Parkinsons sygdom i kontrollerede og ukontrollerede undersøgelser ved doser på op til 11,5 mg/dag, hvilket væsentligt overstiger den maksimalt anbefalede dosis af cabergolin til hyperprolaktinemiske lidelser. Ud over de bivirkninger, der forekom hos patienter med hyperprolaktinemiske lidelser, var de mest almindelige bivirkninger hos patienter med Parkinsons sygdom dyskinesi, hallucinationer, forvirring og perifert ødem. Hjertesvigt, pleural effusion, lungefibrose og mave- eller duodenalsår forekom sjældent. Et tilfælde af konstriktiv pericarditis er blevet rapporteret.

Overvågningsdata efter markedsføring

Følgende hændelser er blevet rapporteret i forbindelse med DOSTINEX: kardiel valvulopati og ekstracardiale fibrotiske reaktioner, (se ADVARSLER , Hjertevalvulopati og ekstrakardielle fibrotiske reaktioner ).

Andre hændelser er blevet rapporteret i forbindelse med cabergolin: hyperseksualitet, øget libido og patologisk gambling (se FORHOLDSREGLER , Psykiatrisk ). Derudover er tilfælde af alopeci, aggression og psykotiske lidelser blevet rapporteret hos patienter, der tager DOSTINEX. Nogle af disse rapporter har været hos patienter, som tidligere har haft bivirkninger på dopaminagonistprodukter.

DRUGSINTERAKTIONER

DOSTINEX 0,5 mg bør ikke administreres samtidig med D-antagonister, såsom phenothiaziner, butyrophenoner, thioxanthener eller metoclopramid.

ADVARSLER

Graviditet

Dopaminagonister bør generelt ikke anvendes til patienter med graviditetsinduceret hypertension, for eksempel præeklampsi, eclampsia og post partum hypertension, medmindre den potentielle fordel vurderes at opveje den mulige risiko.

Fibrotiske komplikationer

Hjertevalvulopati

Alle patienter bør gennemgå en kardiovaskulær evaluering, inklusive ekkokardiogram for at vurdere den potentielle tilstedeværelse af klapsygdom. Hvis der påvises klapsygdom, bør patienten ikke behandles med DOSTINEX. (Se KONTRAINDIKATIONER ) Postmarketing tilfælde af hjerteklapklap er rapporteret hos patienter, der får DOSTINEX. Disse tilfælde er generelt opstået under administration af høje doser DOSTINEX (> 2 mg/dag) til behandling af Parkinsons sygdom. Tilfælde af hjerteklapklap er også blevet rapporteret hos patienter, der får lavere doser af DOSTINEX til behandling af hyperprolaktinemiske lidelser.

Et retrospektivt kohortestudie i flere lande med anvendelse af generel praksis og registreringskoblingssystemer i Storbritannien, Italien og Holland blev udført for at vurdere sammenhængen mellem ny brug af dopaminagonister, herunder cabergolin (n = 27.812) til Parkinsons sygdom og hyperprolaktinæmi og hjertesygdomme valvulær regurgitation (CVR), andre fibroser og andre kardiopulmonale hændelser over maksimalt 12 års opfølgning. I denne undersøgelse var brugen af cabergolin blandt personer med Parkinsons sygdom forbundet med en øget risiko for CVR sammenlignet med ikke-ergot-afledte dopaminagonister (DA'er) og levodopa [Incidence Rate (IR) pr. 10.000 personår på 68,1 (95) % konfidensinterval (CI): 37,2-115,3) for cabergolin vs. 10,0 (95% CI: 5,2-19,4) for ikke-ergot DA'er og 11,3 (95% CI: 7,2 -17,0) for levodopa]. I undersøgelsesanalysen begrænset til personer med dopaminagonistbehandlet hyperprolactinæmi (n=8.386), sammenlignet med ikke-brug (n=15.147), havde personer udsat for cabergolin ikke en forhøjet risiko for CVR. Resultaterne med hensyn til risikoen for CVR forbundet med cabergolinbehandling for personer med Parkinsons sygdom (øget risiko) og personer med hyperprolaktinæmi (ingen øget risiko) stemmer overens med resultaterne i andre publicerede undersøgelser.

Læger bør anvende den laveste effektive dosis af DOSTINEX til behandling af hyperprolaktinemiske lidelser og bør periodisk revurdere behovet for at fortsætte behandlingen med DOSTINEX. Efter behandlingsstart bør der udføres klinisk og diagnostisk monitorering (f.eks. røntgen af thorax, CT-scanning og hjerteekkokardiogram) for at vurdere risikoen for hjerteklappati. Den anbefalede hyppighed af rutinemæssig ekkokardiografisk monitorering er hver 6. til 12. måned eller som klinisk indiceret med tilstedeværelsen af tegn og symptomer såsom ødem, ny hjertemislyd, dyspnø eller kongestiv hjertesvigt.

DOSTINEX bør seponeres, hvis et ekkokardiogram afslører nye klaptilstød, klaprestriktion eller fortykkelse af klapbladene.

DOSTINEX bør anvendes med forsigtighed til patienter, der er udsat for anden medicin forbundet med valvulopati.

Ekstrakardiale fibrotiske reaktioner

Postmarketing tilfælde af pleural, perikardiel og retroperitoneal fibrose er blevet rapporteret efter administration af DOSTINEX. Nogle rapporter var hos patienter tidligere behandlet med andre ergotiniske dopaminagonister. DOSTINEX bør ikke anvendes til patienter med tidligere hjerte- eller ekstrakardielle fibrotiske lidelser.

Fibrotiske lidelser kan have en snigende begyndelse, og patienter bør overvåges for manifestationer af progressiv fibrose. Derfor skal man under behandlingen være opmærksom på tegn og symptomer på:

  • Pleuro-lungesygdom såsom dyspnø, åndenød, vedvarende hoste eller brystsmerter.
  • Nyreinsufficiens eller ureteral/abdominal vaskulær obstruktion, der kan opstå med smerter i lænden/flanken og ødem i underekstremiteterne samt eventuelle abdominale masser eller ømhed, der kan indikere retroperitoneal fibrose.
  • Hjertesvigt: Tilfælde af klap- og perikardiefibrose har ofte vist sig som hjertesvigt. Derfor bør valvulær fibrose (og konstriktiv pericarditis) udelukkes, hvis sådanne symptomer opstår.

Klinisk og diagnostisk monitorering såsom erytrocytsedimentationshastighed, røntgen af thorax, serumkreatininmålinger og andre undersøgelser bør overvejes ved baseline og efter behov, mens patienter behandles med DOSTINEX.

Efter diagnosen pleural effusion eller lungefibrose blev seponering af DOSTINEX rapporteret at resultere i forbedring af tegn og symptomer.

FORHOLDSREGLER

Generel

Startdoser højere end 1,0 mg kan give ortostatisk hypotension. Der skal udvises forsigtighed, når DOSTINEX administreres sammen med andre lægemidler, der vides at sænke blodtrykket.

Postpartum laktationshæmning eller undertrykkelse

DOSTINEX 0,25 mg er ikke indiceret til hæmning eller undertrykkelse af fysiologisk laktation. Brug af bromocriptin, en anden dopaminagonist til dette formål, er blevet forbundet med tilfælde af hypertension, slagtilfælde og anfald.

Nedsat leverfunktion

Da cabergolin i udstrakt grad metaboliseres af leveren, bør der udvises forsigtighed og omhyggelig overvågning udvises, når DOSTINEX 0,5 mg administreres til patienter med nedsat leverfunktion.

Psykiatrisk

Patologisk gambling, øget libido og hyperseksualitet er blevet rapporteret hos patienter behandlet med dopaminagonister, herunder cabergolin. Dette har generelt været reversibelt ved reduktion af dosis eller afbrydelse af behandlingen (se Overvågningsdata efter markedsføring ).

Karcinogenese, mutagenese, svækkelse af fertilitet

Carcinogenicitetsundersøgelser blev udført i mus og rotter med cabergolin givet ved sonde i doser op til henholdsvis 0,98 mg/kg/dag og 0,32 mg/kg/dag. Disse doser er 7 gange og 4 gange den maksimale anbefalede humane dosis beregnet på basis af kropsoverfladeareal ved brug af total mg/m/uge hos gnavere og mg/m/uge for et menneske på 50 kg.

Der var en let stigning i forekomsten af cervikale og uterine leiomyomer og uterine leiomyosarcomer hos mus. Hos rotter var der en let stigning i maligne tumorer i livmoderhalsen og uterus og interstitielle celleadenomer. Forekomsten af tumorer hos hungnavere kan være relateret til den langvarige undertrykkelse af prolaktinsekretion, fordi prolaktin er nødvendig hos gnavere for at vedligeholde corpus luteum. I fravær af prolaktin øges østrogen/progesteron-forholdet, hvilket øger risikoen for uterustumorer. Hos hangnavere var faldet i serumprolaktinniveauer forbundet med en stigning i serumluteiniserende hormon, som menes at være en kompenserende effekt til at opretholde testikelsteroidsyntese. Da disse hormonelle mekanismer menes at være artsspecifikke, kendes disse tumorers relevans for mennesker ikke.

Det mutagene potentiale af cabergolin blev vurderet og fundet negativt i en række in vitro-tests. Disse test omfattede bakteriemutationstesten (Ames) med Salmonella typhimurium, genmutationsanalysen med Schizosaccharomyces pombe P1 og V79 kinesiske hamsterceller, DNA-skade og reparation i Saccharomyces cerevisiae D4 og kromosomafvigelser i humane lymfocytter. Cabergolin var også negativ i knoglemarvsmikronkernetesten hos mus.

Hos hunrotter hæmmede en daglig dosis på 0,003 mg/kg i 2 uger før parring og gennem hele parringsperioden undfangelsen. Denne dosis repræsenterer ca. 1/28 af den maksimalt anbefalede humane dosis beregnet på basis af kropsoverfladeareal ved brug af total mg/m/uge hos rotter og mg/m/uge for et menneske på 50 kg.

Graviditet

Teratogene virkninger - Kategori B

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført med cabergolin hos mus, rotter og kaniner administreret ved sonde. (Multiple af den maksimalt anbefalede humane dosis i dette afsnit beregnes på basis af kropsoverfladeareal ved hjælp af total mg/m/uge for dyr og mg/m/uge for et menneske på 50 kg.)

Der var maternotoksiske virkninger, men ingen teratogene virkninger hos mus, der fik cabergolin i doser på op til 8 mg/kg/dag (ca. 55 gange den maksimale anbefalede humane dosis) i løbet af organogeneseperioden.

En dosis på 0,012 mg/kg/dag (ca. 1/7 af den maksimalt anbefalede humane dosis) i løbet af organogeneseperioden hos rotter forårsagede en stigning i post-implantation embryoføtale tab. Disse tab kan skyldes cabergolins prolaktinhæmmende egenskaber hos rotter. Ved daglige doser på 0,5 mg/kg/dag (ca. 19 gange den maksimale anbefalede humane dosis) i løbet af organogeneseperioden hos kanin forårsagede cabergolin maternotoksicitet karakteriseret ved et tab af kropsvægt og nedsat fødeindtagelse. Doser på 4 mg/kg/dag (ca. 150 gange den maksimale anbefalede humane dosis) i løbet af organogeneseperioden hos kanin forårsagede en øget forekomst af forskellige misdannelser. I et andet studie med kaniner blev der dog ikke observeret nogen behandlingsrelaterede misdannelser eller embryoføtotoksicitet ved doser op til 8 mg/kg/dag (ca. 300 gange den maksimalt anbefalede humane dosis).

Hos rotter hæmmede doser højere end 0,003 mg/kg/dag (ca. 1/28 den maksimale anbefalede humane dosis) fra 6 dage før fødslen og gennem hele laktationsperioden væksten og forårsagede død af afkom på grund af nedsat mælkesekretion.

Der er dog ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder. Da reproduktionsstudier på dyr ikke altid forudsiger human respons, bør dette lægemiddel kun anvendes under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Ammende mødre

Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i modermælk. Fordi mange lægemidler udskilles i modermælk og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn fra cabergolin, bør der tages en beslutning om, hvorvidt amningen skal afbrydes eller lægemidlet skal seponeres under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen. Brug af DOSTINEX til hæmning eller undertrykkelse af fysiologisk amning anbefales ikke (se FORHOLDSREGLER afsnit).

Den prolaktin-sænkende virkning af cabergolin tyder på, at det vil interferere med amning. På grund af denne interferens med amning bør DOSTINEX 0,5 mg ikke gives til kvinder efter fødslen, som ammer, eller som planlægger at amme.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af DOSTINEX 0,5 mg til pædiatriske patienter er ikke blevet fastslået.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af DOSTINEX 0,5 mg inkluderede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre patienter. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter. Generelt bør dosisvalg for en ældre patient være forsigtigt, sædvanligvis begyndende i den lave ende af doseringsområdet, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever-, nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling.

OVERDOSIS

Overdosering kan forventes at forårsage tilstoppet næse, synkope eller hallucinationer. Foranstaltninger til at støtte blodtrykket bør træffes om nødvendigt.

KONTRAINDIKATIONER

DOSTINEX tabletter er kontraindiceret til patienter med:

  • Ukontrolleret hypertension eller kendt overfølsomhed over for ergotderivater.
  • Anamnese med hjerteklaplidelser, som antydet af anatomiske tegn på valvulopati af enhver klap, bestemt ved forudgående behandlingsevaluering, herunder ekkokardiografisk påvisning af klapbladsfortykkelse, ventilbegrænsning eller blandet ventilrestriktionsstenose. (Se ADVARSLER )
  • Anamnese med pulmonale, perikardielle eller retroperitoneale fibrotiske lidelser. (Se ADVARSLER )

KLINISK FARMAKOLOGI

Handlingsmekanisme

Sekretionen af prolaktin fra den forreste hypofyse er hovedsageligt under hypothalamus-hæmmende kontrol, sandsynligvis udøvet gennem frigivelse af dopamin fra tuberoinfundibulære neuroner. Cabergolin er en langtidsvirkende dopaminreceptoragonist med høj affinitet for D2-receptorer. Resultater af in vitro-undersøgelser viser, at cabergolin udøver en direkte hæmmende virkning på sekretionen af prolactin fra rottehypofyse-laktotrofer. Cabergolin nedsatte serumprolaktinniveauer hos reserpiniserede rotter. Receptorbindingsundersøgelser indikerer, at cabergolin har lav affinitet for dopamin D1, α1- og α2-adrenerge og 5-HT1- og 5-HT2-serotoninreceptorer.

Kliniske Studier

Den prolaktin-sænkende effekt af DOSTINEX 0,25 mg blev påvist hos hyperprolaktinemiske kvinder i to randomiserede, dobbeltblindede, sammenlignende undersøgelser, det ene med placebo og det andet med bromocriptin. I det placebokontrollerede studie (placebo n=20; cabergolin n=168) gav DOSTINEX 0,5 mg et dosisrelateret fald i serumprolaktinniveauer med prolaktin normaliseret efter 4 ugers behandling hos 29 %, 76 %, 74 % og 95 % af patienterne, der fik henholdsvis 0,125, 0,5, 0,75 og 1,0 mg to gange om ugen.

den 8-ugers dobbeltblinde periode af det sammenlignende forsøg med bromocriptin (cabergolin n=223; bromocriptin n=236 i intention-to-treat-analysen) blev prolaktin normaliseret hos 77 % af patienterne behandlet med DOSTINEX ved 0,5 mg to gange om ugen sammenlignet med 59 % af dem, der blev behandlet med bromocriptin ved 2,5 mg to gange dagligt. Genoprettelse af menstruation forekom hos 77 % af de kvinder, der blev behandlet med DOSTINEX, sammenlignet med 70 % af dem, der blev behandlet med bromocriptin. Blandt patienter med galaktoré forsvandt dette symptom hos 73 % af dem, der blev behandlet med DOSTINEX, sammenlignet med 56 % af dem, der blev behandlet med bromocriptin.

Farmakokinetik

Absorption

Efter enkelt orale doser på 0,5 mg til 1,5 mg givet til 12 raske voksne frivillige, blev gennemsnitlige maksimale plasmaniveauer på 30 til 70 picogram (pg)/ml cabergolin observeret inden for 2 til 3 timer. Over dosisområdet 0,5 til 7 mg syntes cabergolin-plasmaniveauer at være dosisproportionale hos 12 raske voksne frivillige og ni voksne parkinsonpatienter. En undersøgelse med gentagne doser med 12 raske frivillige tyder på, at steady-state-niveauer efter et doseringsskema én gang om ugen forventes at være dobbelt til tre gange højere end efter en enkelt dosis. Den absolutte biotilgængelighed af cabergolin er ukendt. En betydelig del af den indgivne dosis undergår en first-pass effekt. Eliminationshalveringstiden for cabergolin estimeret ud fra urindata fra 12 raske forsøgspersoner varierede mellem 63 og 69 timer. Den forlængede prolaktin-sænkende effekt af cabergolin kan være relateret til dets langsomme eliminering og lange halveringstid.

Fordeling

Hos dyr har cabergolin (og/eller dets metabolitter) ud fra total radioaktivitet vist omfattende vævsfordeling. Radioaktiviteten i hypofysen oversteg den i plasma med > 100 gange og blev elimineret med en halveringstid på ca. 60 timer. Dette fund er i overensstemmelse med lægemidlets langvarige prolaktin-sænkende effekt. Autoradiografiske undersøgelser af hele kroppen i gravide rotter viste ingen føtal optagelse, men høje niveauer i livmodervæggen. Betydelig radioaktivitet (forælder plus metabolitter) påvist i mælken fra diegivende rotter tyder på et potentiale for eksponering for ammende spædbørn. Lægemidlet er udbredt fordelt i hele kroppen. Cabergolin er moderat bundet (40 % til 42 %) til humane plasmaproteiner på en koncentrationsuafhængig måde. Samtidig dosering af stærkt proteinbundne lægemidler vil sandsynligvis ikke påvirke dets disposition.

Metabolisme

Hos både dyr og mennesker metaboliseres cabergolin i vid udstrækning, overvejende via hydrolyse af acylurinstofbindingen eller urinstofdelen. Cytokrom P-450-medieret metabolisme synes at være minimal. Cabergolin forårsager ikke enzyminduktion og/eller hæmning hos rotter. Hydrolyse af acylurinstoffet eller urinstofdelen ophæver den prolaktin-sænkende virkning af cabergolin, og de vigtigste metabolitter, der er identificeret indtil videre, bidrager ikke til den terapeutiske effekt.

Udskillelse

Efter oral dosering af radioaktiv cabergolin til fem raske frivillige blev ca. 22 % og 60 % af dosis udskilt inden for 20 dage i henholdsvis urin og fæces. Mindre end 4 % af dosis blev udskilt uændret i urinen. Nonrenal og renal clearance for cabergolin er henholdsvis ca. 3,2 l/min og 0,08 l/min. Urinudskillelse hos hyperprolaktinemiske patienter var ens.

Særlige Populationer

Nyreinsufficiens

Cabergolins farmakokinetik blev ikke ændret hos 12 patienter med moderat til svær nyreinsufficiens vurderet ved kreatininclearance.

Leverinsufficiens

Hos 12 patienter med mild til moderat leverdysfunktion (Child-Pugh score ≤ 10) blev der ikke observeret nogen effekt på gennemsnitlig cabergolin Cmax eller arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC). Patienter med svær insufficiens (Child-Pugh score > 10) viser dog en væsentlig stigning i den gennemsnitlige cabergolin Cmax og AUC og kræver derfor forsigtighed.

Ældre

Alderens effekt på cabergolins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt.

Fødevare-lægemiddelinteraktion

Hos 12 raske voksne frivillige ændrede mad ikke cabergolinkinetikken.

Farmakodynamik

Dosisrespons med hæmning af plasmaprolaktin, indtræden af maksimal effekt og virkningsvarighed er blevet dokumenteret efter enkelte cabergolindoser til raske frivillige (0,05 til 1,5 mg) og hyperprolaktinemiske patienter (0,3 til 1 mg). Hos frivillige var prolaktinhæmning tydelig ved doser > 0,2 mg, mens doser ≥ 0,5 mg forårsagede maksimal suppression hos de fleste forsøgspersoner. Højere doser producerer prolaktinundertrykkelse hos en større andel af forsøgspersonerne og med en tidligere indtræden og længere virkningsvarighed. Hos 12 raske frivillige resulterede 0,5, 1 og 1,5 mg doser i fuldstændig prolaktinhæmning med en maksimal effekt inden for 3 timer hos 92 % til 100 % af forsøgspersonerne efter 1 og 1,5 mg doserne sammenlignet med 50 % af forsøgspersonerne efter de 0,5. mg dosis.

Hos hyperprolaktinemiske patienter (N=51) var det maksimale prolaktinfald efter en enkeltdosis på 0,6 mg cabergolin sammenlignelig med 2,5 mg bromocriptin; virkningsvarigheden var dog markant længere (14 dage vs. 24 timer). Tiden til maksimal effekt var kortere for bromocriptin end cabergolin (6 timer vs. 48 timer).

Hos 72 raske frivillige resulterede enkelte eller multiple doser (op til 2 mg) af cabergolin i selektiv hæmning af prolactin uden nogen synlig effekt på andre hypofyseforreste hormoner (GH, FSH, LH, ACTH og TSH) eller kortisol.

PATIENTOPLYSNINGER

Patienter skal instrueres i at underrette deres læge, hvis de har mistanke om, at de er gravide, bliver gravide eller agter at blive gravide under behandlingen. Der bør foretages en graviditetstest, hvis der er mistanke om graviditet, og fortsættelse af behandlingen bør drøftes med deres læge.

Patienter bør underrette deres læge, hvis de udvikler åndenød, vedvarende hoste, åndedrætsbesvær, når de ligger ned, eller hævelser i ekstremiteterne.