Aldactone 25mg, 100mg Spironolactone Anvendelse, bivirkninger og dosering. Pris i onlineapotek. Generisk medicin uden recept.

Hvad er Aldactone, og hvordan bruges det?

Aldactone 25mg er en receptpligtig medicin, der bruges til at behandle symptomer på forhøjet blodtryk (hypertension), lave kaliumniveauer (hypokalæmi) og hjertesvigt. Aldactone 100mg kan bruges alene eller sammen med anden medicin.

• Aldactone 25mg tilhører en klasse af lægemidler kaldet Aldosteronantagonister, Selektive, Diuretika, Kaliumbesparende.

Hvad er de mulige bivirkninger af Aldactone 100mg?

Aldactone kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• svimmelhed,
• lidt eller ingen vandladning,
• blodig eller tjæreagtig afføring,
• hoste blod eller opkast, der ligner kaffegrums,
• ujævn puls,
• ekstrem tørst,
• øget vandladning,
• ubehag i benene,
• muskelsvaghed eller slap følelse,
• opkastning,
• muskelspasmer,
• følelsesløshed eller prikkende følelse,
• langsom puls,
• svag puls,
• hovedpine,
• forvirring,
• utydelig tale,
• tab af koordination, og
• føler sig ustabil

Få lægehjælp med det samme, hvis du har nogle af symptomerne nævnt ovenfor.

De mest almindelige bivirkninger af Aldactone omfatter:

• mild kvalme,
• opkastning,
• diarré,
• bryst hævelse eller ømhed,
• svimmelhed,
• hovedpine,
• let døsighed,
• kramper i benene, og
• impotens eller svært ved at få erektion

Fortæl det til din læge, hvis du har en bivirkning, som generer dig, eller som ikke forsvinder.

Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Aldactone. Spørg din læge eller apotek for mere information.

Ring til din læge for lægehjælp om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

BESKRIVELSE

ALDACTONE 100 mg orale tabletter indeholder 25 mg, 50 mg eller 100 mg af aldosteronantagonisten spironolacton, 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carboxylsyre γ-lactonacetat, som har følgende strukturformel:

Spironolacton er praktisk talt uopløseligt i vand, opløseligt i alkohol og frit opløseligt i benzen og i chloroform.

Inaktive ingredienser omfatter calciumsulfat, majsstivelse, smagsstoffer, hypromellose, jernoxid, magnesiumstearat, polyethylenglycol, povidon og titaniumdioxid.

INDIKATIONER

ALDACTONE (spironolacton) er indiceret til behandling af:

Primær hyperaldosteronisme til

Etablering af diagnosen primær hyperaldosteronisme ved terapeutisk forsøg.

Kortvarig præoperativ behandling af patienter med primær hyperaldosteronisme.

Langtidsvedligeholdelsesbehandling til patienter med diskrete aldosteronproducerende binyreadenomer, som vurderes at være ringe operative risici, eller som afslår operation.

Langvarig vedligeholdelsesbehandling til patienter med bilateral mikro- eller makronodulær adrenal hyperplasi (idiopatisk hyperaldosteronisme).

Ødematøse tilstande for patienter med:

Kongestiv hjertesvigt

Til håndtering af ødem og natriumretention, når patienten kun delvis reagerer på eller er intolerant over for andre terapeutiske foranstaltninger. ALDACTONE 100mg er også indiceret til patienter med kongestiv hjerteinsufficiens, der tager digitalis, når andre behandlinger anses for uhensigtsmæssige.

Levercirrose ledsaget af ødem og/eller ascites

Aldosteronniveauer kan være usædvanligt høje i denne tilstand. ALDACTONE er indiceret til vedligeholdelsesbehandling sammen med sengeleje og begrænsning af væske og natrium.

Nefrotisk syndrom

For nefrotiske patienter, når behandling af den underliggende sygdom, begrænsning af væske- og natriumindtagelse og brug af andre diuretika ikke giver et tilstrækkeligt svar.

Essentiel hypertension

ALDACTONE 25mg er indiceret til behandling af hypertension for at sænke blodtrykket. Sænkning af blodtrykket reducerer risikoen for fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser, primært slagtilfælde og myokardieinfarkter. Disse fordele er blevet set i kontrollerede forsøg med antihypertensiva fra en lang række farmakologiske klasser.

Kontrol af forhøjet blodtryk bør være en del af omfattende kardiovaskulær risikostyring, herunder, hvor det er relevant, lipidkontrol, diabetesbehandling, antitrombotisk behandling, rygestop, motion og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end ét lægemiddel for at nå blodtryksmålene. For specifik rådgivning om mål og ledelse, se offentliggjorte retningslinjer, såsom dem fra National High Blood Pressure Education Program's Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Talrige antihypertensiva, fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer, er i randomiserede kontrollerede forsøg blevet vist at reducere kardiovaskulær morbiditet og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er blodtryksreduktion og ikke en anden farmakologisk egenskab ved stofferne, der i høj grad er ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære udfaldsfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og kardiovaskulær dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget kardiovaskulær risiko, og den absolutte risikostigning pr. mmHg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af svær hypertension kan give væsentlige fordele. Relativ risikoreduktion fra blodtryksreduktion er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der er i højere risiko uafhængigt af deres hypertension (f.eks. patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter kan forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensiva har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter, og mange antihypertensiva har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. på angina, hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan styre valg af terapi.

Normalt i kombination med andre lægemidler er ALDACTONE indiceret til patienter, som ikke kan behandles tilstrækkeligt med andre midler, eller for hvem andre midler anses for uegnede.

Hypokaliæmi

Til behandling af patienter med hypokaliæmi, når andre foranstaltninger anses for at være uhensigtsmæssige eller utilstrækkelige. ALDACTONE 100mg er også indiceret til profylakse af hypokaliæmi hos patienter, der tager digitalis, når andre foranstaltninger anses for utilstrækkelige eller uhensigtsmæssige.

Alvorlig hjertesvigt (NYHA klasse III - IV)

For at øge overlevelsen og reducere behovet for hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, når det bruges som supplement til standardbehandling.

Brug under graviditet

Den rutinemæssige brug af diuretika hos en ellers rask kvinde er uhensigtsmæssig og udsætter mor og foster for unødvendig fare. Diuretika forhindrer ikke udvikling af toksæmi ved graviditet, og der er ingen tilfredsstillende bevis for, at de er nyttige i behandlingen af udvikling af toksæmi.

Ødem under graviditet kan opstå af patologiske årsager eller fra de fysiologiske og mekaniske konsekvenser af graviditeten.

ALDACTONE er indiceret under graviditet, når ødemer skyldes patologiske årsager, ligesom det er i fravær af graviditet (se dog FORHOLDSREGLER : Graviditet ). Afhængigt ødem under graviditet, som følge af begrænsning af venøs tilbagevenden af den udvidede livmoder, behandles korrekt gennem hævning af underekstremiteterne og brug af støtteslange; brug af diuretika til at sænke intravaskulært volumen er i dette tilfælde ikke understøttet og unødvendig. Der er hypervolæmi under normal graviditet, som ikke er skadelig for hverken fosteret eller moderen (i fravær af hjertekarsygdomme), men som er forbundet med ødem, herunder generaliseret ødem, hos størstedelen af gravide kvinder. Hvis dette ødem giver ubehag, vil øget liggende ofte give lindring. I sjældne tilfælde kan dette ødem forårsage ekstremt ubehag, der ikke lindres ved hvile. I disse tilfælde kan en kort kur med diuretika give lindring og kan være passende.

DOSERING OG ADMINISTRATION

Primær hyperaldosteronisme

ALDACTONE kan anvendes som en indledende diagnostisk foranstaltning til at give formodede beviser for primær hyperaldosteronisme, mens patienter er på normal diæt.

Lang test

ALDACTONE 100 mg indgives i en daglig dosis på 400 mg i tre til fire uger. Korrektion af hypokaliæmi og hypertension giver formodede beviser for diagnosen primær hyperaldosteronisme.

Kort test

ALDACTONE indgives i en daglig dosis på 400 mg i fire dage. Hvis serumkalium stiger under administration af ALDACTONE 25 mg, men falder, når behandlingen med ALDACTONE 25 mg seponeres, bør en formodet diagnose af primær hyperaldosteronisme overvejes.

Efter at diagnosen hyperaldosteronisme er blevet etableret ved mere definitive testprocedurer, kan ALDACTONE administreres i doser på 100 til 400 mg dagligt som forberedelse til operation. Til patienter, som anses for uegnede til kirurgi, kan ALDACTONE 100 mg anvendes til langtidsvedligeholdelsesbehandling ved den laveste effektive dosis bestemt for den enkelte patient.

Ødem hos voksne (kongestiv hjertesvigt, levercirrhose eller nefrotisk syndrom)

En indledende daglig dosis på 100 mg ALDACTONE administreret i enten enkelte eller opdelte doser anbefales, men kan variere fra 25 til 200 mg dagligt. Når det gives som det eneste middel til diurese, bør ALDACTONE fortsættes i mindst fem dage på det indledende dosisniveau, hvorefter det kan justeres til det optimale terapeutiske eller vedligeholdelsesniveau, administreret i enten enkelt eller opdelt daglige doser. Hvis der efter fem dage ikke er opstået et tilstrækkeligt diuretisk respons på ALDACTONE, kan et andet diuretikum, der virker mere proksimalt i nyretubuli, føjes til kuren. På grund af den additive virkning af ALDACTONE, når det administreres samtidig med sådanne diuretika, begynder en forstærket diurese sædvanligvis på den første dag af kombineret behandling; kombineret behandling er indiceret, når der ønskes hurtigere diurese. Dosis af ALDACTONE bør forblive uændret, når der tilføjes anden diuretikabehandling.

Essentiel hypertension

Til voksne anbefales en indledende daglig dosis på 50 til 100 mg ALDACTONE 100 mg administreret i enten enkelt- eller opdelte doser. ALDACTONE kan også gives sammen med diuretika, der virker mere proksimalt i nyretubuli eller med andre antihypertensiva. Behandling med ALDACTONE bør fortsættes i mindst to uger, da det maksimale respons muligvis ikke indtræffer før dette tidspunkt. Efterfølgende bør dosis justeres i henhold til patientens respons.

Hypokaliæmi

ALDACTONE i en dosis fra 25 mg til 100 mg dagligt er nyttig til behandling af en diuretika-induceret hypokaliæmi, når orale kaliumtilskud eller andre kaliumbesparende regimer anses for uhensigtsmæssige.

Alvorlig hjertesvigt i forbindelse med standardterapi (NYHA klasse III - IV)

Behandling bør påbegyndes med ALDACTONE 25 mg én gang dagligt, hvis patientens serumkalium er ≤ 5,0 mEq/L, og patientens serumkreatinin er ≤ 2,5 mg/dL. Patienter, der tåler 25 mg én gang dagligt, kan få øget dosis til 50 mg én gang dagligt som klinisk indiceret. Patienter, der ikke tåler 25 mg én gang dagligt, kan få reduceret deres dosis til 25 mg hver anden dag. Se ADVARSLER : Hyperkaliæmi hos patienter med alvorligt hjertesvigt for råd om overvågning af serumkalium og serumkreatinin .

HVORDAN LEVERET

ALDACTONE 25 mg tabletter er runde, lysegule, filmovertrukne, med SEARLE og 1001 præget på den ene side og ALDACTONE og 25 på den anden side, leveret som:

ALDACTONE 50 mg tabletter er ovale, lysorange, med delekærv, filmovertrukne, med SEARLE og 1041 præget på siden med delekærv og ALDACTONE og 50 på den anden side, leveret som:

ALDACTONE 100 mg tabletter er runde, ferskenfarvede, delekærv, filmovertrukne, med SEARLE og 1031 præget på siden med delekærv og ALDACTONE og 100 på den anden side, leveret som:

Opbevares under 77°F (25°C).

Distribueret af: GD Searle LLC, Division of Pfizer Inc, NY, NY 10017. Revideret: Okt 2016

BIVIRKNINGER

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret og inden for hver kategori (kropssystemet) er opført i rækkefølge efter faldende sværhedsgrad.

Fordøjelse: Maveblødning, ulceration, gastritis, diarré og kramper, kvalme, opkastning.

Reproduktiv: Gynækomasti (se FORHOLDSREGLER ), manglende evne til at opnå eller opretholde erektion, uregelmæssig menstruation eller amenoré, postmenopausal blødning, brystsmerter. Carcinom i brystet er blevet rapporteret hos patienter, der tager ALDACTONE 25mg, men en årsag og virkning er ikke blevet fastlagt.

Hæmatologisk: Leukopeni (herunder agranulocytose), trombocytopeni.

Overfølsomhed: Feber, nældefeber, makulopapulære eller erytematøse hududbrud, anafylaktiske reaktioner, vaskulitis.

Metabolisme: Hyperkaliæmi, elektrolytforstyrrelser (se ADVARSLER og FORHOLDSREGLER ).

Muskuloskeletale: Benkramper.

Nervesystem/psykiatrisk: Sløvhed, mental forvirring, ataksi, svimmelhed, hovedpine, døsighed.

Lever / galdeveje: Meget få tilfælde af blandet kolestatisk/hepatocellulær toksicitet, med én rapporteret dødsfald, er blevet rapporteret ved administration af ALDACTONE.

Nyre: Nyreinsufficiens (herunder nyresvigt).

Hud: Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), alopeci, pruritis.

DRUGSINTERAKTIONER

ACE-hæmmere

Samtidig administration af ACE-hæmmere og kaliumbesparende diuretika er blevet forbundet med svær hyperkaliæmi.

Angiotensin II-antagonister, aldosteronblokkere, heparin, lavmolekylært heparin og andre lægemidler, der vides at forårsage hyperkaliæmi

Samtidig administration kan føre til alvorlig hyperkaliæmi.

Alkohol, barbiturater eller narkotika

Potentiering af ortostatisk hypotension kan forekomme.

Kortikosteroider, ACTH

Forstærket elektrolytdepletering, især hypokaliæmi, kan forekomme.

Pressoraminer (f.eks. noradrenalin)

ALDACTONE reducerer den vaskulære reaktion på noradrenalin. Derfor bør der udvises forsigtighed i behandlingen af patienter, der er udsat for regional eller generel anæstesi, mens de behandles med ALDACTONE.

Skeletmuskelafslappende midler, ikke-depolariserende (f.eks. tubocurarin)

Mulig øget reaktionsevne over for muskelafslappende midler kan resultere.

Lithium

Lithium bør generelt ikke gives sammen med diuretika. Diuretika reducerer den renale clearance af lithium og tilføjer en høj risiko for lithiumtoksicitet.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)

Hos nogle patienter kan administration af et NSAID reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af loop-, kaliumbesparende og thiaziddiuretika. Kombination af NSAID'er, f.eks. indomethacin, med kaliumbesparende diuretika er blevet forbundet med svær hyperkaliæmi. Derfor, når ALDACTONE 100 mg og NSAID'er anvendes samtidig, bør patienten observeres nøje for at afgøre, om den ønskede effekt af diuretika opnås.

Digoxin

ALDACTONE har vist sig at øge halveringstiden for digoxin. Dette kan resultere i øgede serumdigoxinniveauer og efterfølgende digitalis-toksicitet. Det kan være nødvendigt at reducere vedligeholdelses- og digitaliseringsdoserne, når ALDACTONE 100 mg administreres, og patienten bør overvåges nøje for at undgå over- eller underdigitalisering.

Kolestyramin

Hyperkalæmisk metabolisk acidose er blevet rapporteret hos patienter, der fik ALDACTONE samtidig med cholestyramin.

Interaktioner med lægemiddel/laboratorietest

Adskillige rapporter om mulig interferens med digoxin radioimmunoassay af ALDACTONE eller dets metabolitter er dukket op i litteraturen. Hverken omfanget eller den potentielle kliniske betydning af dets interferens (som kan være assay-specifik) er fuldt ud fastlagt.

ADVARSLER

Kaliumtilskud

Kaliumtilskud, enten i form af medicin eller som en kost rig på kalium, bør normalt ikke gives i forbindelse med ALDACTONE-behandling. Overdreven kaliumindtagelse kan forårsage hyperkaliæmi hos patienter, der får ALDACTONE (se FORHOLDSREGLER : Generel ).

Samtidig administration af ALDACTONE 25mg med følgende lægemidler eller kaliumkilder kan føre til alvorlig hyperkaliæmi:

• andre kaliumbesparende diuretika
• ACE-hæmmere
• angiotensin II-antagonister
• aldosteronblokkere
• ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), fx indomethacin
• heparin og lavmolekylært heparin
• andre lægemidler eller tilstande, der vides at forårsage hyperkaliæmi
• kaliumtilskud
• kost rig på kalium
• salterstatninger indeholdende kalium

ALDACTONE 25mg bør ikke administreres samtidig med andre kaliumbesparende diuretika. ALDACTONE 25 mg, når det bruges sammen med ACE-hæmmere eller indomethacin, selv i nærværelse af et diuretikum, er blevet forbundet med svær hyperkaliæmi. Der skal udvises ekstrem forsigtighed, når ALDACTONE gives samtidig med disse lægemidler.

Hyperkaliæmi hos patienter med alvorlig hjertesvigt

Hyperkaliæmi kan være dødelig. Det er afgørende at overvåge og håndtere serumkalium hos patienter med alvorlig hjertesvigt, der får ALDACTONE. Undgå at bruge andre kaliumbesparende diuretika. Undgå at bruge orale kaliumtilskud til patienter med serumkalium > 3,5 mEq/L. RALES udelukkede patienter med en serumkreatinin > 2,5 mg/dL eller en nylig stigning i serumkreatinin > 25 %. Den anbefalede monitorering for kalium og kreatinin er en uge efter påbegyndelse eller stigning i dosis af ALDACTONE, månedligt i de første 3 måneder, derefter kvartalsvis i et år og derefter hver 6. måned.

Afbryd eller afbryd behandlingen for serumkalium > 5 mEq/L eller for serumkreatinin > 4 mg/dL. (Se Kliniske Studier : Alvorlig hjertesvigt , og DOSERING OG ADMINISTRATION : Alvorlig hjertesvigt .) ALDACTONE bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion, da mindre ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan fremkalde leverkoma.

Lithium bør generelt ikke gives sammen med diuretika (se DRUGSINTERAKTIONER ).

FORHOLDSREGLER

Generel

Alle patienter, der får diuretikabehandling, bør observeres for tegn på væske- eller elektrolyt-ubalance, f.eks. hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypochloræmisk alkalose og hyperkaliæmi.

Serum- og urinelektrolytbestemmelser er særligt vigtige, når patienten kaster op for meget eller får parenterale væsker. Advarselstegn eller symptomer på væske- og elektrolyt-ubalance, uanset årsag, omfatter mundtørhed, tørst, svaghed, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller -kramper, muskeltræthed, hypotension, oliguri, takykardi og mave-tarmforstyrrelser såsom kvalme og opkastning. Hyperkaliæmi kan forekomme hos patienter med nedsat nyrefunktion eller overdreven kaliumindtagelse og kan forårsage uregelmæssigheder i hjertet, som kan være dødelige. Derfor bør der normalt ikke gives kaliumtilskud sammen med ALDACTONE.

Hvis der er mistanke om hyperkaliæmi (advarselstegn omfatter paræstesi, muskelsvaghed, træthed, slap lammelse af ekstremiteterne, bradykardi og shock), skal der udtages et elektrokardiogram (EKG). Det er dog vigtigt at overvåge serumkaliumniveauer, fordi mild hyperkaliæmi muligvis ikke er forbundet med EKG-ændringer.

Hvis der er hyperkaliæmi, skal ALDACTONE seponeres med det samme. Ved svær hyperkaliæmi dikterer den kliniske situation de procedurer, der skal anvendes. Disse kan omfatte intravenøs administration af calciumchloridopløsning, natriumbicarbonatopløsning og/eller oral eller parenteral administration af glucose med et hurtigtvirkende insulinpræparat. Dette er midlertidige foranstaltninger, der skal gentages efter behov. Kationbytterharpikser såsom natriumpolystyrensulfonat kan indgives oralt eller rektalt. Vedvarende hyperkaliæmi kan kræve dialyse.

Reversibel hyperchloræmisk metabolisk acidose, sædvanligvis i forbindelse med hyperkaliæmi, er blevet rapporteret at forekomme hos nogle patienter med dekompenseret levercirrhose, selv ved normal nyrefunktion.

Fortyndingshyponatriæmi, manifesteret ved mundtørhed, tørst, sløvhed og døsighed, og bekræftet af et lavt natriumniveau i serum, kan være forårsaget eller forværret, især når ALDACTONE administreres i kombination med andre diuretika, og fortyndet hyponatriæmi kan forekomme hos ødematøse. patienter i varmt vejr; passende behandling er vandrestriktion snarere end administration af natrium, undtagen i sjældne tilfælde, hvor hyponatriæmien er livstruende.

ALDACTONE-behandling kan forårsage en forbigående stigning i BUN, især hos patienter med allerede eksisterende nyreinsufficiens. ALDACTONE kan forårsage mild acidose.

Gynækomasti kan udvikle sig i forbindelse med brugen af ALDACTONE; læger bør være opmærksomme på dens mulige begyndelse. Udviklingen af gynækomasti ser ud til at være relateret til både dosisniveau og varighed af behandlingen og er normalt reversibel, når ALDACTONE 100 mg seponeres. I sjældne tilfælde kan en vis brystforstørrelse fortsætte, når ALDACTONE seponeres.

Somnolens og svimmelhed er blevet rapporteret at forekomme hos nogle patienter. Forsigtighed tilrådes ved bilkørsel eller betjening af maskiner, indtil responsen på den indledende behandling er fastlagt.

Laboratorieprøver

Periodisk bestemmelse af serumelektrolytter for at påvise mulig elektrolyt-ubalance bør udføres med passende intervaller, især hos ældre og dem med betydelig nyre- eller leverinsufficiens.

Karcinogenese, mutagenese, svækkelse af fertilitet

Oralt administreret ALDACTONE har vist sig at være et tumorigen i diætadministrationsstudier udført på rotter, med dets proliferative virkninger manifesteret på endokrine organer og leveren. I et 18-måneders studie med doser på ca. 50, 150 og 500 mg/kg/dag var der statistisk signifikante stigninger i benigne adenomer i skjoldbruskkirtlen og testiklerne og, hos hanrotter, en dosisrelateret stigning i proliferative ændringer i leveren (inklusive hepatocytomegali og hyperplastiske knuder). I et 24-måneders studie, hvor den samme rottestamme fik doser på ca. 10, 30, 100 og 150 mg ALDACTONE/kg/dag, omfattede rækken af proliferative virkninger signifikante stigninger i hepatocellulære adenomer og testikel-interstitielle celletumorer i mænd og signifikante stigninger i skjoldbruskkirtelfollikulære celleadenomer og karcinomer hos begge køn. Der var også en statistisk signifikant, men ikke dosisrelateret, stigning i benigne uterine endometriale stromale polypper hos kvinder.

En dosisrelateret (over 20 mg/kg/dag) forekomst af myelocytisk leukæmi blev observeret hos rotter fodret med daglige doser af kaliumcanrenoat (en forbindelse, der kemisk ligner ALDACTONE 25mg, og hvis primære metabolit, canrenon, også er et hovedprodukt af ALDACTONE 25mg hos mennesker) i en periode på et år. I to-årige undersøgelser med rotter var oral administration af kaliumcanrenoat forbundet med myelocytisk leukæmi og lever-, thyreoidea-, testikel- og brysttumorer.

Hverken ALDACTONE 25mg eller kaliumcanrenoat frembragte mutagene virkninger i test med bakterier eller gær. I fravær af metabolisk aktivering har hverken ALDACTONE 25mg eller kaliumcanrenoat vist sig at være mutagent i pattedyrstest in vitro. Ved tilstedeværelse af metabolisk aktivering er ALDACTONE blevet rapporteret at være negativ i nogle pattedyrs mutagenicitetstest in vitro og inkonklusive (men svagt positiv) for mutagenicitet i andre pattedyrstest in vitro. Ved tilstedeværelse af metabolisk aktivering er kaliumcanrenoat blevet rapporteret at teste positivt for mutagenicitet i nogle pattedyrstests in vitro, inkonklusive i andre og negativt i endnu andre.

et reproduktionsstudie med tre kuld, hvor hunrotter fik diætdoser på 15 og 50 mg ALDACTONE/kg/dag, var der ingen effekter på parring og fertilitet, men der var en lille stigning i forekomsten af dødfødte unger ved 50 mg/kg /dag. Når det blev injiceret i hunrotter (100 mg/kg/dag i 7 dage, ip), viste det sig at ALDACTONE øgede længden af brunstcyklussen ved at forlænge diestrus under behandlingen og inducere konstant diestrus i en to-ugers observationsperiode efter behandling. Disse virkninger var forbundet med forsinket ovariefollikeludvikling og en reduktion i cirkulerende østrogenniveauer, hvilket forventes at forringe parring, fertilitet og frugtbarhed. ALDACTONE (100 mg/kg/dag), indgivet ip til hunmus i en to-ugers samlivsperiode med ubehandlede hanner, reducerede antallet af parrede mus, der blev gravide (effekt vist at være forårsaget af en hæmning af ægløsning) og reducerede antallet af implanterede embryoner hos dem, der blev gravide (effekt vist at være forårsaget af en hæmning af implantation), og ved 200 mg/kg øgede også latensperioden til parring.

Graviditet

Teratogene virkninger

Teratologiske undersøgelser med ALDACTONE er blevet udført på mus og kaniner i doser på op til 20 mg/kg/dag. På basis af kropsoverfladen er denne dosis i musen væsentligt under den maksimalt anbefalede humane dosis, og hos kanin er den tilnærmet den maksimalt anbefalede humane dosis. Der blev ikke observeret teratogene eller andre embryotoksiske virkninger hos mus, men dosis på 20 mg/kg forårsagede en øget resorptionshastighed og et lavere antal levende fostre hos kaniner. På grund af dets antiandrogene aktivitet og kravet om testosteron til mandlig morfogenese, kan ALDACTONE have potentialet til negativt at påvirke kønsdifferentiering af manden under embryogenese. Ved administration til rotter ved 200 mg/kg/dag mellem drægtighedsdage 13 og 21 (sen embryogenese og fosterudvikling), blev feminisering af hanfostre observeret. Afkom, der i slutningen af graviditeten blev eksponeret for 50 og 100 mg/kg/dag doser af ALDACTONE, udviste ændringer i forplantningskanalen, herunder dosisafhængige fald i vægten af den ventrale prostata og sædblæren hos mænd, æggestokke og livmoder, der var forstørrede hos kvinder, og andre indikationer på endokrin dysfunktion, som fortsatte i voksenalderen. Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser med ALDACTONE hos gravide kvinder. ALDACTONE har kendte endokrine virkninger hos dyr, herunder progestationelle og antiandrogene virkninger. De antiandrogene virkninger kan resultere i tilsyneladende østrogene bivirkninger hos mennesker, såsom gynækomasti. Derfor kræver brugen af ALDACTONE 25mg til gravide kvinder, at den forventede fordel afvejes mod de mulige farer for fosteret.

Ammende mødre

Canrenone, en væsentlig (og aktiv) metabolit af ALDACTONE 25mg, forekommer i human modermælk. Fordi ALDACTONE 100mg har vist sig at være tumorfremkaldende hos rotter, bør der tages en beslutning om, hvorvidt lægemidlet skal seponeres under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen. Hvis brugen af lægemidlet anses for at være nødvendig, bør en alternativ metode til spædbørnsmad indledes.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastslået.

OVERDOSIS

Den orale LD50 af ALDACTONE er større end 1000 mg/kg hos mus, rotter og kaniner.

Akut overdosering af ALDACTONE kan vise sig ved døsighed, mental forvirring, makulopapulært eller erytematøst udslæt, kvalme, opkastning, svimmelhed eller diarré. I sjældne tilfælde kan tilfælde af hyponatriæmi, hyperkaliæmi eller hepatisk koma forekomme hos patienter med alvorlig leversygdom, men disse er usandsynlige på grund af akut overdosering. Hyperkaliæmi kan forekomme, især hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Behandling

Fremkald opkastning eller evakuer maven ved skylning. Der er ingen specifik modgift. Behandlingen er støttende for at opretholde hydrering, elektrolytbalance og vitale funktioner.

Patienter med nedsat nyrefunktion kan udvikle spironolactoninduceret hyperkaliæmi. I sådanne tilfælde skal ALDACTONE seponeres med det samme. Ved svær hyperkaliæmi dikterer den kliniske situation de procedurer, der skal anvendes. Disse kan omfatte intravenøs administration af calciumchloridopløsning, natriumbicarbonatopløsning og/eller oral eller parenteral administration af glucose med et hurtigtvirkende insulinpræparat. Dette er midlertidige foranstaltninger, der skal gentages efter behov. Kationbytterharpikser såsom natriumpolystyrensulfonat kan indgives oralt eller rektalt. Vedvarende hyperkaliæmi kan kræve dialyse.

KONTRAINDIKATIONER

ALDACTONE 100mg er kontraindiceret til patienter med anuri, akut nyreinsufficiens, signifikant svækkelse af nyreudskillelsesfunktionen, hyperkaliæmi, Addisons sygdom og med samtidig brug af eplerenon.

KLINISK FARMAKOLOGI

Handlingsmekanisme

ALDACTONE (spironolacton) er en specifik farmakologisk antagonist af aldosteron, der primært virker gennem kompetitiv binding af receptorer på det aldosteron-afhængige natrium-kalium-udskiftningssted i den distale indviklede nyretubuli. ALDACTONE bevirker, at øgede mængder natrium og vand udskilles, mens kalium tilbageholdes. ALDACTONE virker både som et diuretikum og som et antihypertensivt lægemiddel ved denne mekanisme. Det kan gives alene eller sammen med andre diuretika, der virker mere proksimalt i nyretubuli.

Aldosteronantagonistaktivitet

Forhøjede niveauer af mineralocorticoid, aldosteron, er til stede ved primær og sekundær hyperaldosteronisme. Ødematøse tilstande, hvor sekundær aldosteronisme normalt er involveret, omfatter kongestiv hjertesvigt, levercirrhose og nefrotisk syndrom. Ved at konkurrere med aldosteron om receptorsteder giver ALDACTONE 25mg effektiv behandling af ødemer og ascites under disse tilstande. ALDACTONE modvirker sekundær aldosteronisme induceret af volumendepletering og tilhørende natriumtab forårsaget af aktiv diuretikabehandling.

ALDACTONE 25mg er effektivt til at sænke det systoliske og diastoliske blodtryk hos patienter med primær hyperaldosteronisme. Det er også effektivt i de fleste tilfælde af essentiel hypertension, på trods af at aldosteronsekretion kan være inden for normale grænser ved benign essentiel hypertension.

Gennem sin virkning på at modvirke virkningen af aldosteron, hæmmer ALDACTONE udskiftningen af natrium til kalium i den distale nyretubuli og hjælper med at forhindre kaliumtab.

ALDACTONE 25mg er ikke blevet påvist at hæve serumurinsyre, at fremkalde gigt eller at ændre kulhydratmetabolisme.

Farmakokinetik

ALDACTONE metaboliseres hurtigt og omfattende. Svovlholdige produkter er de fremherskende metabolitter og menes at være primært ansvarlige sammen med ALDACTONE for lægemidlets terapeutiske virkning. Følgende farmakokinetiske data blev opnået fra 12 raske frivillige efter administration af 100 mg spironolacton (ALDACTONE filmovertrukne tabletter) dagligt i 15 dage. På den 15. dag blev spironolacton givet umiddelbart efter en fedtfattig morgenmad, og derefter blev der udtaget blod.

Den farmakologiske aktivitet af spironolactonmetabolitter hos mennesker kendes ikke. Hos den adrenalektomiserede rotte var de antimineralocorticoide aktiviteter af metabolitterne C, TMS og HTMS i forhold til spironolacton henholdsvis 1,10, 1,28 og 0,32. I forhold til spironolacton var deres bindingsaffiniteter til aldosteronreceptorerne i rottenyreskiver henholdsvis 0,19, 0,86 og 0,06.

Hos mennesker var styrken af TMS og 7-α-thiospirolacton til at vende virkningerne af det syntetiske mineralocorticoid, fludrocortison, på urinelektrolytsammensætningen henholdsvis 0,33 og 0,26 i forhold til spironolacton. Men da serumkoncentrationerne af disse steroider ikke blev bestemt, kunne deres ufuldstændige absorption og/eller first-pass metabolisme ikke udelukkes som en årsag til deres reducerede in vivo-aktiviteter.

Spironolacton og dets metabolitter er mere end 90 % bundet til plasmaproteiner. Metabolitterne udskilles primært i urinen og sekundært i galden.

Effekten af mad på spironolactonabsorption (to 100 mg ALDACTONE-tabletter) blev vurderet i et enkeltdosisstudie med 9 raske, medicinfrie frivillige. Fødevarer øgede biotilgængeligheden af umetaboliseret spironolacton med næsten 100 %. Den kliniske betydning af dette fund kendes ikke.

Kliniske Studier

Alvorlig hjertesvigt

Randomized Aldactone 100mg Evaluation Study (RALES) var et multinationalt, dobbeltblindt studie med patienter med en ejektionsfraktion på ≤ 35 %, en historie med New York Heart Association (NYHA) klasse IV hjertesvigt inden for 6 måneder, og klasse III - IV hjertesvigt på randomiseringstidspunktet. Alle patienter skulle tage et loop-diuretikum og, hvis de tolereredes, en ACE-hæmmer. Patienter med en baseline serumkreatinin på > 2,5 mg/dL eller en nylig stigning på 25 % eller med en baseline serumkalium på > 5,0 mEq/L blev ekskluderet.

Patienterne blev randomiseret 1:1 til spironolacton 25 mg oralt én gang dagligt eller matchende placebo. Opfølgningsbesøg og laboratoriemålinger (inklusive serumkalium og kreatinin) blev udført hver fjerde uge i de første 12 uger, derefter hver 3. måned i det første år og derefter hver 6. måned. Dosering kunne tilbageholdes ved alvorlig hyperkaliæmi, eller hvis serumkreatinin steg til > 4,0 mg/dL. Patienter, der var intolerante over for den indledende dosis, fik reduceret deres dosis til én tablet hver anden dag efter én til fire uger. Patienter, der var tolerante over for en tablet dagligt efter 8 uger, kan have fået deres dosis øget til to tabletter dagligt efter investigatorens skøn.

RALES indskrev 1663 patienter (3 % amerikansk) på 195 centre i 15 lande mellem 24. marts 1995 og 31. december 1996. Studiepopulationen var primært hvid (87 %, med 7 % sorte, 2 % asiatiske og 4 % andre) , mænd (73%) og ældre (medianalder 67). Medianudstødningsfraktionen var 0,26. Halvfjerds procent var NYHA klasse III og 29 % klasse IV. Den formodede ætiologi for hjertesvigt var iskæmisk hos 55 % og ikke-iskæmisk hos 45 %. Der var en historie med myokardieinfarkt hos 28 %, hypertension hos 24 % og diabetes hos 22 %. Den gennemsnitlige baseline-serumkreatinin var 1,2 mg/dL, og den gennemsnitlige baseline-kreatininclearance var 57 ml/min. Den gennemsnitlige daglige dosis ved undersøgelsens afslutning for patienter randomiseret til spironolacton var 26 mg.

Samtidig medicin inkluderede et loop-diuretikum hos 100 % af patienterne og en ACE-hæmmer hos 97 %. Andre medikamenter, der blev brugt på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen omfattede digoxin (78 %), antikoagulantia (58 %), aspirin (43 %) og betablokkere (15 %).

Det primære endepunkt for RALES var tid til dødelighed af alle årsager. RALES blev afsluttet tidligt, efter en gennemsnitlig opfølgning på 24 måneder, på grund af betydelige dødelighedsfordele påvist på en planlagt interimsanalyse. Overlevelseskurverne efter behandlingsgruppe er vist i figur 1.

Figur 1: Overlevelse efter behandlingsgruppe i RALES

Spironolacton reducerede risikoen for død med 30 % sammenlignet med placebo (p

Spironolacton reducerede også risikoen for indlæggelse på grund af hjerteårsager (defineret som forværring af hjertesvigt, angina, ventrikulære arytmier eller myokardieinfarkt) med 30 % (p

Mortalitetsrisikoforhold for nogle undergrupper er vist i figur 2. Den gunstige effekt af spironolacton på dødeligheden så ud til at være ens for begge køn og alle aldersgrupper undtagen patienter yngre end 55 år; der var for få ikke-hvide i RALES til at drage nogen konklusioner om differentielle virkninger efter race. Spironolactons fordel viste sig at være større hos patienter med lave baseline-serumkaliumniveauer og mindre hos patienter med ejektionsfraktioner

Figur 2: Fareforhold for dødelighed af alle årsager efter undergruppe i RALES

Figur 2: Størrelsen af hver boks er proportional med stikprøvestørrelsen samt hændelsesfrekvensen. LVEF angiver venstre ventrikulær ejektionsfraktion, Ser Creatinine angiver serumkreatinin, Cr Clearance angiver kreatininclearance, og ACEI angiver angiotensin-konverterende enzymhæmmer.

PATIENTOPLYSNINGER

Patienter, der får ALDACTONE, bør rådes til at undgå kaliumtilskud og fødevarer, der indeholder høje niveauer af kalium, inklusive salterstatninger.